Staminali

Uno studio internazionale ha raccolto e analizzato i risultati del trattamento nelle diverse forme della malattia

Quello delle mucopolisaccaridosi (MPS) è il perfetto esempio di una famiglia di patologie composta da elementi tra loro diversi anche se accomunati da un unico tratto comune. I difetti del metabolismo lisosomiale rappresentano il minimo comune denominatore che raccoglie i membri di questo insieme di malattie, in cui una specifica carenza enzimatica determina l’accumulo di mucopolisaccaridi non metabolizzati a danno di vari organi e vari tessuti. A seconda dell’enzima mancante, si distinguono diverse forme di MPS, classificate in 6 gruppi principali: MPS I, che include le forme H (sindrome di Hurler), S (sindrome di Scheie) e H/S (sindrome di Hurler/Scheie); MPS II (sindrome di Hunter); MPS III (sindrome di Sanfilippo), che comprende le forme A, B, C e D; MPS IV (sindrome di Morquio), con le forme A e B; MPS VI (sindrome di Maroteaux-Lamy); MPS VII (malattia di Sly). Se ci raffiguriamo ognuna di queste varianti come un diverso componente della famiglia, possiamo facilmente comprendere quanto sia ampio il ventaglio di sintomi generati dalle mucopolisaccaridosi, con caratteristiche cranio-facciali tipiche, compromissione della vista e dell’udito, problematiche motorie, difficoltà cognitive e danni a vari organi, quali fegato, cervello o cuore.

Fino a qualche anno fa, il trattamento delle MPS era perlopiù sintomatico o di supporto, ma l’introduzione, per alcune forme di malattia, della terapia di sostituzione enzimatica (ERT) e del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) hanno offerto nuove prospettive ai pazienti. In un articolo apparso sulla rivista Biology of Blood and Marrow Transplantation, un team internazionale di medici ha presentato una revisione della letteratura critica che mette in risalto gli esiti del trapianto di cellule staminali nei diversi tipi di MPS, anche rispetto alla terapia di sostituzione enzimatica. Perché una famiglia di malattie così ampia, con forme tra loro differenti, colpisce i pazienti in momenti diversi dello sviluppo, con conseguenze che impongono un’attenta riflessione su quale sia il migliore percorso terapeutico da seguire a seconda dell’età del paziente. Nello studio, il confronto tra gruppi di dati raccolti da vari centri di studio nel corso degli anni ha fatto emergere alcuni indicatori a breve e a lungo termine legati al trapianto stesso o alla malattia. Inoltre, fattori come lo stadio di malattia, l’età dei pazienti o il tipo di regime di condizionamento pre-trapianto hanno contribuito a stabilire con maggiore chiarezza quali pazienti possano beneficiare al meglio dell’HSCT. Infine, sono stati considerati anche i tassi di mortalità e di insorgenza della malattia acuta da rigetto (Graft Versus Host Disease, GVHD), in quella che si può davvero definire un’analisi a tutto campo.

IL TRAPIANTO NELLE DIVERSE FORME DI MUCOPOLISACCARIDOSI

In generale, il trapianto ha dimostrato i suoi benefici contro i problemi respiratori, cardiovascolari e visivi connessi alla MPS. Più in particolare, ha inciso anche sulla riduzione dei volumi di fegato e milza e sui ritardi di crescita che costituiscono alcune delle manifestazioni tipiche della sindrome di Hurler (MPS I). La malattia esordisce generalmente tra i 6 mesi e i 2 anni di età e implica anche la comparsa di idrocefalo e il generarsi di carenze cognitive, a volte connesse a problematiche a carico del sistema nervoso centrale. Il trapianto stabilizza l’idrocefalo e contribuisce ad arrestare il declino della funzionalità psicomotoria, migliorando anche quella cognitiva, ma non sembra essere in grado di correggere in via definitiva i danni al tessuto nervoso né quelli al tessuto osseo e cartilagineo. Naturalmente, la precocità d’intervento è fondamentale per ottenere risultati concreti, e la crescente consapevolezza della malattia, legata all’introduzione delle procedure di screening neonatale, sta concorrendo a identificare sempre più precocemente la malattia e ad intervenire prima che le sue manifestazioni divengano del tutto irreversibili. Il trapianto è raccomandato anche nella sindrome di Hunter (MPS II), in cui contribuisce all’abbassamento dei livelli di mucopolisaccaridi a livello urinario ed ematico, al miglioramento dei sintomi e alla stabilizzazione della patologia (con ottimi risultati verso le manifestazioni scheletriche). Se praticato tempestivamente, può attenuare i danni alle valvole cardiache e coronariche. Più controverso, invece, risulta essere il suo impiego nella sindrome di Sanfilippo (MPS III) e nella sindrome di Sly (MPS VII), mentre da alcuni studi effettuati su pazienti affetti da MPS IV-A, il trapianto produce esiti positivi a livello delle articolazioni e contribuisce alla riduzione dell’epatomegalia (aumento di volume del fegato) e delle ostruzioni delle vie respiratorie. A livello articolare, polmonare e cardiovascolare, il trapianto ha dato buoni risultati anche in individui colpiti dalla sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS VI), anche se, in questo caso, la terapia di sostituzione enzimatica rimane fortemente raccomandata.

PREGI DEL TRAPIANTO

Il primo trapianto di cellule staminali è stato portato a termine nel 1981 e da allora la procedura è considerata un trattamento standard, specialmente per i pazienti affetti da sindrome di Hurler, ma i suoi benefici riguardano praticamente tutte le più importanti forme di mucopolisaccaridosi. Rispetto alla terapia di sostituzione enzimatica (ERT) il trapianto mostra qualche vantaggio: in primo luogo, le cellule trapiantate riescono a circolare nel sangue come avviene con l’enzima infuso con la ERT ma, a differenza dell’enzima stesso, esse riescono ad attraversare la barriera emato-encefalica e a differenziarsi in macrofagi o cellule della microglia, che poi producono l’enzima in diverse parti del corpo. In secondo luogo, il trapianto è una procedura ‘one shot’: si esegue una sola volta. Inizialmente, le cellule privilegiate per questa operazione erano quelle del midollo osseo, ma in tanti casi si opta per le cellule staminali ematopoietiche prelevate da sangue periferico, più semplici da estrarre e associate a un minor tasso di complicazioni. Più di recente, in diversi casi, è emerso il vantaggio delle cellule staminali del sangue del cordone ombelicale, ancora più semplici da prelevare e da usare. Negli anni, la crescente disponibilità di cellule, il miglioramento delle procedure mediche che precedono il trapianto e lo sviluppo di protocolli di assistenza sempre più mirati, hanno contribuito a ridurre la mortalità associata al trattamento, che spesso riguardava i pazienti in età più avanzata, con un sistema immunitario più fragile. D’altro canto, anche la terapia di sostituzione enzimatica può innescare una potente risposta immunitaria nei confronti dell’enzima infuso, risposta che, con il trapianto di cellule staminali, è possibile controllare (non a caso, i due metodi possono essere combinati per produrre una significativa sinergia). Infine, tra i vantaggi del trapianto va incluso anche l’aspetto economico, visto che la ERT prevede una somministrazione settimanale o quindicinale, con costi che sono variabili da un Paese all’altro ma che, quasi sempre, sono superiori a quelli del trapianto.

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