Sindrome di Alagille: farmaci, terapie e sperimentazioni

La sindrome di Alagille (ALGS) è una rara malattia multisistemica di origine genetica. La patologia è caratterizzata da un’ampia serie di manifestazioni cliniche, che posso coinvolgere il fegato (colestasi cronica da paucità dei dotti biliari interlobulari), il cuore (atresia o stenosi delle arterie polmonari, difetti del setto atriale e/o ventricolare, tetralogia di Fallot, ecc.), lo scheletro (vertebre a farfalla), l’occhio (embriotoxon posteriore, anomalia di Axenfeld, retinite pigmentosa, difetti della pupilla o del disco ottico), la fisionomia facciale (fronte prominente, occhi infossati, rime palpebrali oblique rivolte verso l'alto, ipertelorismo, sella nasale appiattita e mento appuntito), i reni (displasia renale, acidosi tubulare renale, ecc.) e l’apparato endocrino (ipotiroidismo). La colestasi cronica, in particolare, può associarsi a prurito, iperbilirubinemia coniugata, epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e milza), ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e coagulopatia, e può anche determinare una grave insufficienza epatica.

Il codice di esenzione della sindrome di Alagille è RN1350.

La sezione Sindrome di Alagille è realizzata grazie al contributo non condizionante di Mirum Pharmaceuticals.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti la sindrome di Alagille è causata da mutazioni nel gene JAG1 (malattia di tipo 1), mentre sono molto più rari i casi dovuti a mutazione del gene NOTCH2 (malattia di tipo 2). La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante ma in molti pazienti è correlata a mutazioni genetiche spontanee (de novo), ossia non ereditate dai genitori. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alagille variano ampiamente da paziente a paziente, sia per tipologia che per severità: nei casi più gravi, soprattutto in presenza di problematiche cardiache e insufficienza epatica, la malattia può avere anche esito fatale (il tasso di mortalità stimato arriva fino al 10% dei pazienti). La prevalenza della sindrome di Alagille oscilla da un caso ogni 30.000 a un caso ogni 100.000 persone.

La diagnosi di ALGS si basa essenzialmente sull’osservazione del quadro clinico e sull'esito della biopsia epatica, che evidenzia colestasi e paucità dei dotti biliari interlobulari. Molto importante è il processo di diagnosi differenziale, che consente di escludere altre malattie, come ad esempio l'atresia biliare, la fibrosi epatica congenita e la colestasi intraepatica familiare progressiva, che presentano una sintomatologia simile a quella della sindrome di Alagille. La conferma diagnostica può giungere dall’esito di test molecolari per la ricerca di mutazioni patologiche nei geni JAG1 e NOTCH2.

Il trattamento della ALGS è mirato alla gestione delle specifiche manifestazioni cliniche presenti nei pazienti e include una dieta ricca di carboidrati, di trigliceridi a catena media e di integratori vitaminici. Il prurito colestatico può essere ridotto con acido ursodesossicolico, colestiramina o rifampin; inoltre, per il controllo di questo sintomo è stato recentemente approvato in Europa il farmaco maralixibat. In pazienti con malattia refrattaria o insufficienza epatica può essere necessario il ricorso al trapianto di fegato.

Fonti principali:
- Spinner NB, Gilbert MA, Loomes KM, et al. "Alagille Syndrome." GeneReviews (19 maggio 2000 - Aggiornato il 12 dicembre 2019)
- Diaz-Frias J, Kondamudi NP "Alagille Syndrome." StatPearls (Aggiornato il 12 agosto 2023)
- Orphanet

: Autore: Francesco Fuggetta; 05 Aprile 2024

La storia di Laura e di sua figlia Giada, dalla lotta contro la patologia alla partecipazione a un trial clinico. Ora la decisione di fare rete con tutte le altre famiglie

Vicenza – La sindrome di Alagille e la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) sono due malattie accomunate da un importante coinvolgimento epatico, entrambe rare e poco conosciute. Ma negli ultimi anni, anche in Italia, molte cose stanno cambiando, con l'avvento di nuovi farmaci e nuove organizzazioni di pazienti. Per la PFIC, infatti, nel dicembre 2020 è nata l'associazione PFIC Italia Network, dall'iniziativa della presidente Francesca Lombardozzi, che abbiamo intervistato di recente per avere un aggiornamento su questi tre anni di attività.

: Autore: Francesco Fuggetta; 26 Febbraio 2024

Alagille: il punto con il dottor Andrea Pietrobattista

Il dr. Andrea Pietrobattista (Bambino Gesù): “I sintomi sono tanti e diversi da paziente a paziente, ma il coinvolgimento epatico è quasi sempre presente”

Roma – Era il 1969 quando il professor Daniel Alagille, epatologo pediatrico francese, descrisse per la prima volta la condizione che poi prese il suo nome. Fu solo nel 1975, però, che la sindrome ebbe il suo riconoscimento ufficiale, mentre il primo caso identificato in Italia risale al 1978. Oggi la sindrome di Alagille viene diagnosticata in circa uno su 50.000 nati a livello globale anche se, in relazione alla variabilità del fenotipo, è verosimile che la sua prevalenza sia sottostimata. Nel nostro Paese, invece, il dato sulla sua frequenza non è noto. Il dr. Andrea Pietrobattista, responsabile U.O.S. di Epatologia e Clinica del Trapianto di Fegato dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, ci aiuterà a conoscere meglio questa patologia.

: Autore: Comunicato Aziendale; 05 Dicembre 2023

AIFA, farmaco maralixibat approvato per sindrome di Alagille

Si tratta del primo trattamento (in soluzione orale) rimborsato in Italia, l’azienda produttrice è Mirum Pharmaceuticals

Mirum Pharmaceuticals, azienda biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di trattamenti per malattie rare, ha annunciato oggi che il farmaco maralixibat (nome commerciale Livmarli) è indicato per il trattamento del prurito colestatico in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) di età pari e superiore a 2 mesi. Si tratta del primo e unico farmaco ammesso al rimborso dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per questa indicazione, ed è il primo ed unico trattamento ad aver ottenuto lo stato di farmaco orfano e l’autorizzazione all’immissione nel mercato europeo per il prurito colestatico nell’ALGS.

: Autore: Francesco Fuggetta; 04 Dicembre 2023

Il dr. Angelo Di Giorgio: “Fino a poco tempo fa l’unica opzione era il trapianto di fegato; oggi c’è il farmaco maralixibat, che riduce gli acidi biliari sierici e migliora la qualità di vita”

Bergamo – Interventi cardiochirurgici e trapianto di fegato: sono le conseguenze più gravi a cui può portare la sindrome di Alagille, una rara malattia epatica che colpisce una persona su 30.000 a livello globale. Ma anche il prurito – seppure non sia un sintomo che mette a rischio la vita dei pazienti – può essere così severo da influenzarne pesantemente la qualità. “La Alagille è una condizione caratterizzata da anomalie congenite a carico del fegato (in particolare dei dotti biliari intraepatici), del cuore, delle vertebre e dell’occhio. Si tratta di una malattia genetica che si trasmette con carattere autosomico dominante ed è dovuta a mutazioni sui geni JAG1 e NOTCH2”, spiega il dr. Angelo Di Giorgio, del reparto di Epatologia e Gastroenterologia pediatrica e dei trapianti dell'ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

: Autore: Francesco Fuggetta; 11 Novembre 2023

EMA nega la designazione orfana a odevixibat

La stessa Agenzia europea ha comunque emesso un parere favorevole in merito all’approvazione del farmaco per questa rara patologia

Parigi (FRANCIA) – Il Comitato per i Medicinali Orfani (COMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha raccomandato di non mantenere la designazione orfana per odevixibat (nome commerciale Bylvay) nella sindrome di Alagille, sebbene il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) della stessa Agenzia abbia precedentemente espresso un parere favorevole in merito all’approvazione del farmaco per il trattamento di questa rara patologia. L'ha annunciato l'azienda Ipsen, che nel marzo scorso ha completato l'acquisizione di Albireo Pharma, titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio del farmaco.

: Autore: Redazione; 29 Dicembre 2022

Il farmaco è indicato per il trattamento del prurito colestatico associato alla patologia in pazienti di almeno due mesi di età

La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco maralixibat (nome commerciale Livmarli) per il trattamento del prurito colestatico in pazienti con sindrome di Alagille (ALGS) di età pari o superiore a due mesi. L’approvazione fa seguito al parere positivo recentemente espresso dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Maralixibat è il primo e unico farmaco approvato sia nell’Unione Europea che negli Stati Uniti per il trattamento di questa rara malattia epatica che colpisce una persona su 30.000 a livello globale.

: Autore: Redazione; 25 Ottobre 2022

Il farmaco ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del prurito e una riduzione dei livelli sierici di acidi biliari

Boston (USA) – L’azienda Albireo Pharma ha annunciato i risultati positivi dello studio di Fase III ASSERT, che valuta la sicurezza e l'efficacia di odevixibat (nome commerciale Bylvay) in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) dalla nascita alla prima età adulta.