Sindrome di Alagille: farmaci, terapie e sperimentazioni

La sindrome di Alagille (ALGS) è una rara malattia multisistemica di origine genetica. La patologia è caratterizzata da un’ampia serie di manifestazioni cliniche, che posso coinvolgere il fegato (colestasi cronica da paucità dei dotti biliari interlobulari), il cuore (atresia o stenosi delle arterie polmonari, difetti del setto atriale e/o ventricolare, tetralogia di Fallot, ecc.), lo scheletro (vertebre a farfalla), l’occhio (embriotoxon posteriore, anomalia di Axenfeld, retinite pigmentosa, difetti della pupilla o del disco ottico), la fisionomia facciale (fronte prominente, occhi infossati, rime palpebrali oblique rivolte verso l'alto, ipertelorismo, sella nasale appiattita e mento appuntito), i reni (displasia renale, acidosi tubulare renale, ecc.) e l’apparato endocrino (ipotiroidismo). La colestasi cronica, in particolare, può associarsi a prurito, iperbilirubinemia coniugata, epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e milza), ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e coagulopatia, e può anche determinare una grave insufficienza epatica.

Il codice di esenzione della sindrome di Alagille è RN1350.

La sezione Sindrome di Alagille è realizzata grazie al contributo non condizionante di Mirum Pharmaceuticals.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti la sindrome di Alagille è causata da mutazioni nel gene JAG1 (malattia di tipo 1), mentre sono molto più rari i casi dovuti a mutazione del gene NOTCH2 (malattia di tipo 2). La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante ma in molti pazienti è correlata a mutazioni genetiche spontanee (de novo), ossia non ereditate dai genitori. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alagille variano ampiamente da paziente a paziente, sia per tipologia che per severità: nei casi più gravi, soprattutto in presenza di problematiche cardiache e insufficienza epatica, la malattia può avere anche esito fatale (il tasso di mortalità stimato arriva fino al 10% dei pazienti). La prevalenza della sindrome di Alagille oscilla da un caso ogni 30.000 a un caso ogni 100.000 persone.

La diagnosi di ALGS si basa essenzialmente sull’osservazione del quadro clinico e sull'esito della biopsia epatica, che evidenzia colestasi e paucità dei dotti biliari interlobulari. Molto importante è il processo di diagnosi differenziale, che consente di escludere altre malattie, come ad esempio l'atresia biliare, la fibrosi epatica congenita e la colestasi intraepatica familiare progressiva, che presentano una sintomatologia simile a quella della sindrome di Alagille. La conferma diagnostica può giungere dall’esito di test molecolari per la ricerca di mutazioni patologiche nei geni JAG1 e NOTCH2.

Il trattamento della ALGS è mirato alla gestione delle specifiche manifestazioni cliniche presenti nei pazienti e include una dieta ricca di carboidrati, di trigliceridi a catena media e di integratori vitaminici. Il prurito colestatico può essere ridotto con acido ursodesossicolico, colestiramina o rifampin; inoltre, per il controllo di questo sintomo è stato recentemente approvato in Europa il farmaco maralixibat. In pazienti con malattia refrattaria o insufficienza epatica può essere necessario il ricorso al trapianto di fegato.

Fonti principali:
- Spinner NB, Gilbert MA, Loomes KM, et al. "Alagille Syndrome." GeneReviews (19 maggio 2000 - Aggiornato il 12 dicembre 2019)
- Diaz-Frias J, Kondamudi NP "Alagille Syndrome." StatPearls (Aggiornato il 12 agosto 2023)
- Orphanet

: Autore: Redazione; 29 Dicembre 2022

Il farmaco è indicato per il trattamento del prurito colestatico associato alla patologia in pazienti di almeno due mesi di età

La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco maralixibat (nome commerciale Livmarli) per il trattamento del prurito colestatico in pazienti con sindrome di Alagille (ALGS) di età pari o superiore a due mesi. L’approvazione fa seguito al parere positivo recentemente espresso dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Maralixibat è il primo e unico farmaco approvato sia nell’Unione Europea che negli Stati Uniti per il trattamento di questa rara malattia epatica che colpisce una persona su 30.000 a livello globale.

: Autore: Redazione; 25 Ottobre 2022

Il farmaco ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del prurito e una riduzione dei livelli sierici di acidi biliari

Boston (USA) – L’azienda Albireo Pharma ha annunciato i risultati positivi dello studio di Fase III ASSERT, che valuta la sicurezza e l'efficacia di odevixibat (nome commerciale Bylvay) in pazienti affetti da sindrome di Alagille (ALGS) dalla nascita alla prima età adulta.

: Autore: Redazione; 25 Ottobre 2022

L’approvazione ufficiale del farmaco da parte della Commissione Europea dovrebbe arrivare nei prossimi mesi

Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha adottato un parere positivo in merito all’impiego di maralixibat per il trattamento del prurito colestatico in pazienti con sindrome di Alagille (ALGS) dai due mesi di età. Il giudizio favorevole del CHMP rappresenta la raccomandazione scientifica alla Commissione Europea per il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio di un farmaco in Europa. Nel 2021, maralixibat (precedentemente conosciuto con i nomi SHP625 e LUM001) aveva già ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration statunitense come primo e unico trattamento contro il prurito colestatico in pazienti ALGS di almeno un anno.

: Autore: Redazione; 24 Luglio 2019

L'azienda collaborerà con l'istituto scientifico statunitense NCATS e con la federazione dei pazienti affetti dalla malattia

San Diego (U.S.A.) – Una nuova intesa potrebbe favorire l'individuazione di un potenziale farmaco per una rara malattia caratterizzata da gravi alterazioni epatiche e cardiovascolari, la sindrome di Alagille (ALGS). L'azienda californiana Retrophin ha annunciato infatti di aver stipulato un accordo di ricerca e sviluppo con il National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), uno dei 27 Centri dei National Institutes of Health, e con la fondazione internazionale Alagille Syndrome Alliance (ALGSA), nata nel 1993 a supporto dei pazienti.

: Autore: Redazione; 28 Aprile 2015

La sperimentazione non ha raggiunto gli endpoint primari e secondari, ma il numero dei pazienti sottoposti a placebo era troppo esiguo per una valutazione accurata dell'efficacia del farmaco

Lexington – Shire ha recentemente annunciato che la sperimentazione di Fase II IMAGO, condotta sulla molecola SHP625 (ex LUM001), non ha raggiunto gli endpoint primari o secondari prefissati. C’è da precisare, però, che il numero di pazienti appartenenti al gruppo trattato con placebo era esiguo e, quindi, non ottimale per compiere una valutazione accurata circa la possibile relazione esistente tra i miglioramenti ottenuti nei pazienti affetti dalla sindrome di Alagille e il trattamento con SHP625.

: Autore: Redazione; 29 Ottobre 2013

Secondo una notizia riportata su "PR Newswire", la casa farmaceutica Lumena ha ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA statunitense per LUM001, molecola in via di sviluppo per la terapia di 4 differenti malattie colestatiche del fegato.