I rachitismi ipofosfatemici, contraddistinti dalla presenza di ridotti livelli plasmatici di fosforo, rappresentano le forme più frequenti di rachitismo genetico. Si tratta di patologie rare e severe, in particolare per quanto riguarda la prognosi staturale, che richiedono una complessa gestione multidisciplinare coordinata dal pediatra. Le manifestazioni principali del rachitismo ipofosfatemico comprendono alterazioni scheletriche, deformità a carico degli arti inferiori, dolori ossei e tendinei, ritardo nella crescita e ascessi dentali.

Il codice di esenzione del rachitismo ipofosfatemico vitamina D resistente è RC0170. Inoltre, il codice di esenzione della sindrome di Dent (una forma di rachitismo ipofosfatemico) è RJG010 (afferisce al gruppo “Tubulopatie primitive”), mentre il codice del rachitismo vitamina D dipendente di tipo I è RCG094 (afferisce al gruppo “Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto della vitamina D”).

Il rachitismo è una patologia caratterizzata da una ridotta mineralizzazione del tessuto osseo in accrescimento, con conseguente accumulo di matrice ossea non mineralizzata, detta tessuto osteoide. È una condizione tipica dell’età evolutiva, in quanto si presenta prima della saldatura delle epifisi delle ossa lunghe e colpisce soprattutto le ossa a più rapido accrescimento, come il cranio, le coste, i polsi, le ginocchia e le caviglie. Il rachitismo carenziale, dovuto a un deficit di vitamina D, rappresenta la causa più frequente di rachitismo; tuttavia, esistono forme più rare trasmesse geneticamente, che negli ultimi anni sono state meglio caratterizzate: i rachitismi ipofosfatemici.

Il fattore di crescita fibroblastico 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) è una proteina che svolge un ruolo centrale nella patogenesi dei rachitismi ipofosfatemici: livelli elevati di FGF23 determinano infatti l’ipofosfatemia che porta all’instaurarsi delle lesioni rachitiche. Queste patologie possono manifestarsi in varie forme: il rachitismo ipofosfatemico legato all'X, dovuto a mutazione inattivante del gene PHEX (la più frequente causa di rachitismo genetico, con un’incidenza di 1 caso su 20.000), la forma autosomica dominante dovuta a mutazione attivante del gene FGF23, e le forme autosomiche recessive (tipo 1 e tipo 2) dovute rispettivamente a mutazione dei geni DMP1 e ENPP1. Esiste inoltre una forma di rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria, un disordine autosomico recessivo caratterizzato da una mutazione del gene SLC34A3 in cui la fosfaturia consegue a un difetto primitivo renale, per cui i livelli di FGF23 sono ridotti o ai limiti bassi della norma.

I primi segni e sintomi solitamente iniziano a comparire durante il primo o il secondo anno di vita: tipiche sono le alterazioni scheletriche caratterizzate da ossa deboli, sottili e incurvate (rachitismo). Non rare anche le fratture e un anomalo allungamento osseo a livello dell'inserzione muscolare; possono inoltre essere presenti crampi muscolari, andatura dondolante associata ad anomalie dell'articolazione dell'anca, dolore alle ginocchia, ginocchia valghe o vare, sviluppo ridotto (soprattutto delle gambe) e sviluppo anomalo del cranio o delle coste (pectus excavatum). Frequenti sono anche le anomalie dentali quali eruzione tardiva dei denti, anomalie dello smalto e tendenza allo sviluppo di ascessi spontanei: sono perciò molto importanti periodici controlli odontostomatologici. L'aspettativa di vita dei pazienti è normale. Nell'adulto, il rachitismo ipofosfatemico evolve in osteomalacia, una grave patologia che comporta una riduzione della densità ossea, con conseguenti fragilità e deformità scheletriche. I pazienti sono quindi esposti al rischio di fratture e a processi degenerativi a carico delle articolazioni.

La diagnosi del rachitismo ipofosfatemico viene posta sulla base delle indagini effettuate nel sangue (ipofosfatemia, elevata fosfatasi alcalina, bassi o normali livelli sierici di vitamina D, normali livelli di paratormone) e nelle urine (iperfosfaturia), oltre che sulla base dei referti radiografici. Le indagini radiologiche, infatti, sono in grado di evidenziare un'insufficiente mineralizzazione ossea a livello della cartilagine dell'epifisi (estremità di un osso lungo interamente cartilaginea), di accrescimento e ossea.

Il trattamento consiste nell'assunzione per via orale di sali di fosfato inorganico e metaboliti della vitamina D, di solito sotto forma di calcitriolo, fino al completamento della fase di crescita. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per prevenire l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi, possibili complicanze secondarie alla terapia. Per il rachitismo ipofosfatemico legato all'X è stato approvato, sia in Europa che negli Stati Uniti, l'anticorpo monoclonale burosumab, il primo farmaco che agisce sulla causa della malattia, affrontando l'attività in eccesso di FGF23. In caso di crescita ossea anomala, invece, il trattamento è di tipo chirurgico.

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In Italia, per i pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico sono attive le associazioni AIFOSF (Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato) e AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie).

Fonti principali:
- Carpenter TO et al. "A clinician's guide to X‐linked hypophosphatemia" Journal of Bone and Mineral Research (2011)
- Vierucci F, Saggese G, Simi P "I rachitismi ipofosfatemici" Prospettive in Pediatria (2012)

Laura

Il racconto della paziente: “L’aspetto psicologico della malattia è stato il più difficile da sopportare. Fatico ancora ad accettare le mie cicatrici” 

La storia di Laura ha avuto inizio all’età di circa un anno, quando i genitori notarono che faticava a camminare poiché le sue gambe tendevano a incurvarsi, limitando la stabilità e i primi movimenti. Si trattava dei campanelli d’allarme del rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo di tipo 2 (ARHR2), una patologia ereditaria caratterizzata dalla riduzione dei livelli ematici di fosforo, con conseguente sviluppo di problematiche a livello osseo. Altri segnali della presenza di questa forma di rachitismo consistono in dolori diffusi alle articolazioni e in un quadro di fragilità ossea, con aumentato rischio di fratture. “Tra i tratti tipici della malattia c’è anche la bassa statura ma, fin da bambina, sono sempre stata nel 50esimo percentile per altezza perché mia mamma è una donna alta. Questo ha reso ancora più difficoltosa la diagnosi”, ricorda Laura. “Inoltre, il fatto che i primi denti siano spuntati solo dopo i 13 mesi ha indotto i medici ad ulteriori controlli che, negli anni, hanno evidenziato la necessità di alcuni interventi chirurgici correttivi”.

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Cinofila, sportiva e bravissima nuotatrice, la donna ha raccontato a “TheRARESide” le sfide che ha dovuto affrontare nella sua vita

Sara Tagliati ha 49 anni e un carattere forte e deciso, non quanto le sue ossa però, che da bambina erano fragilissime. Sara, infatti, ha l’ipofosfatemia legata all’X (XLH), una patologia genetica rara - per l’esattezza una forma di rachitismo ipofosfatemico - principalmente caratterizzata da alterazioni scheletriche, deformità a carico degli arti inferiori, dolori ossei e tendinei, ritardo nella crescita e ascessi dentali. Sara è stata la protagonista della puntata speciale di oggi di "TheRARESide", il social talk di OMaR dedicato alle malattie rare.

TheRAREside

L’azienda darà voce alle importanti storie dei pazienti che saranno raccontate il 3 marzo all'interno di #TheRAREside, il social talk promosso da OMaR

Milano – Malattia poco conosciuta e, per questo, molto spesso diagnosticata in ritardo, l'ipofosfatemia legata all'X (XLH) causa deformità ossea ed è caratterizzata da forti dolori che portano ad una disabilità crescente. Fin dai primi anni di vita, il bambino con XLH soffre di un ritardato sviluppo corporeo e ha bisogno di essere diagnosticato e curato tempestivamente. Proprio per questo, per poter arrivare il prima possibile alla presa in carico del paziente e della sua famiglia sono necessari maggiore informazione e condivisione tra la classe medica, e una maggiore sensibilizzazione dell’opinione pubblica, obiettivi che Kyowa Kirin persegue da anni e che vuole rinnovare in occasione della Giornata Mondiale della Malattie Rare, che si celebra il 28 febbraio, così da accendere i riflettori su questa patologia.

Stefano Mora

Il Dott. Stefano Mora (Milano): “Distinguere tra le varie forme di rachitismo ipofosfatemico è molto complesso: a fare la differenza è l’analisi molecolare”

In letteratura la fragilità dell’osso è una delle più chiare manifestazioni di malattia ed è sempre accompagnata da un’aura di debolezza e di caducità. Ma le basi fisiologiche di questo sintomo - spesso causa di fratture e fonte di dolore - risalgono a diverse condizioni: tra le principali figurano i rachitismi ipofosfatemici. A questo gruppo di patologie rare appartiene anche il rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo (ARHR), contraddistinto da un difetto a livello del trasporto del fosfato e da un alterato metabolismo della vitamina D, l’ormone chiave nel processo di mineralizzazione delle ossa: ciò significa che i pazienti presentano gravi alterazioni scheletriche, con ossa poco calcificate, e un notevole ritardo di crescita. 

Osteoartrite

Il trattamento prolungato con il farmaco ha dimostrato di migliorare significativamente dolore, rigidità, affaticamento, funzionalità fisica e mobilità

Milano – L’azienda Kyowa Kirin ha annunciato la pubblicazione di nuovi dati che evidenziano i benefici sostenuti del trattamento con burosumab negli adulti con ipofosfatemia legata all’X (XLH), una rara malattia metabolica delle ossa. I dati mostrano che gli adulti con XLH sperimentano un dolore importante, rigidità, affaticamento e compromissione delle funzioni fisiche e deambulatorie: ora, in uno studio clinico di Fase III, il trattamento con burosumab è stato associato, dopo 96 settimane, a un miglioramento significativo della sintomatologia rispetto al basale.

Rachitismo

Nasce la Guida dei centri di riferimento italiani per la diagnosi e il trattamento della patologia, realizzata da OMaR con il contributo non condizionante di Kyowa Kirin

Si svolge oggi, 23 ottobre, la Giornata Mondiale dedicata all’ipofosfatemia legata all'X (XLH), una rara malattia ereditaria dovuta a mutazioni nel gene PHEX che causa significative deformità scheletriche fin dalla giovane età, provocando dolori cronici e disabilità di diverso grado che possono richiedere la necessità di ripetuti interventi chirurgici correttivi. I sintomi della patologia comprendono ossa deboli, sottili e incurvate (rachitismo), anomalie e dolori articolari, deformità agli arti inferiori (ginocchia valghe o vare), bassa statura e, spesso, anche problemi odontoiatrici. In Italia ha un’incidenza stimata di 1 caso ogni 20.000 abitanti. Cosa vuol dire vivere con la XLH oggi? Quali sono i bisogni ancora insoddisfatti dei pazienti?

XLH-AISMME

L’associazione AISMME: “Un’occasione per accendere i riflettori su questa malattia rara fortemente invalidante”

Si stima che colpisca un nuovo nato ogni 60mila e in Italia si contano circa 500 pazienti. Ma sono numeri in difetto, dal momento che arrivare ad una diagnosi è molto complicato e spesso ci vogliono anni. È l’ipofosfatemia legata all’X (XLH), una malattia metabolica rara dell’osso, una forma di rachitismo ereditario con insorgenza pediatrica, che produce lesioni scheletriche, anomalie a carico delle ossa, della muscolatura e delle articolazioni a causa dell’eccessiva perdita del fosforo. Chi ne è affetto soffre di forti dolori, ha difficoltà nel movimento e deve ricorrere molto spesso a interventi chirurgici. La diagnosi spesso è tardiva, perché è di difficile identificazione. E spesso è troppo tardi per bloccarne il terribile decorso, che significa un progressivo peggioramento della sintomatologia, dolori muscolari e ossei al limite della sopportazione, continue operazioni chirurgiche agli arti, ai denti, con un grave decadimento delle condizioni fisiche e mentali. Sabato 23 ottobre 2021 si celebra in tutto il mondo la Giornata della XLH, un momento per accendere i riflettori su questa patologia e ricordare le molte criticità cui vanno incontro i pazienti.

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