I rachitismi ipofosfatemici, contraddistinti dalla presenza di ridotti livelli plasmatici di fosforo, rappresentano le forme più frequenti di rachitismo genetico. Si tratta di patologie rare e severe, in particolare per quanto riguarda la prognosi staturale, che richiedono una complessa gestione multidisciplinare coordinata dal pediatra. Le manifestazioni principali del rachitismo ipofosfatemico comprendono alterazioni scheletriche, deformità a carico degli arti inferiori, dolori ossei e tendinei, ritardo nella crescita e ascessi dentali.

Il codice di esenzione del rachitismo ipofosfatemico vitamina D resistente è RC0170. Inoltre, il codice di esenzione della sindrome di Dent (una forma di rachitismo ipofosfatemico) è RJG010 (afferisce al gruppo “Tubulopatie primitive”), mentre il codice del rachitismo vitamina D dipendente di tipo I è RCG094 (afferisce al gruppo “Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto della vitamina D”).

Il rachitismo è una patologia caratterizzata da una ridotta mineralizzazione del tessuto osseo in accrescimento, con conseguente accumulo di matrice ossea non mineralizzata, detta tessuto osteoide. È una condizione tipica dell’età evolutiva, in quanto si presenta prima della saldatura delle epifisi delle ossa lunghe e colpisce soprattutto le ossa a più rapido accrescimento, come il cranio, le coste, i polsi, le ginocchia e le caviglie. Il rachitismo carenziale, dovuto a un deficit di vitamina D, rappresenta la causa più frequente di rachitismo; tuttavia, esistono forme più rare trasmesse geneticamente, che negli ultimi anni sono state meglio caratterizzate: i rachitismi ipofosfatemici.

Il fattore di crescita fibroblastico 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) è una proteina che svolge un ruolo centrale nella patogenesi dei rachitismi ipofosfatemici: livelli elevati di FGF23 determinano infatti l’ipofosfatemia che porta all’instaurarsi delle lesioni rachitiche. Queste patologie possono manifestarsi in varie forme: il rachitismo ipofosfatemico legato all'X, dovuto a mutazione inattivante del gene PHEX (la più frequente causa di rachitismo genetico, con un’incidenza di 1 caso su 20.000), la forma autosomica dominante dovuta a mutazione attivante del gene FGF23, e le forme autosomiche recessive (tipo 1 e tipo 2) dovute rispettivamente a mutazione dei geni DMP1 e ENPP1. Esiste inoltre una forma di rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria, un disordine autosomico recessivo caratterizzato da una mutazione del gene SLC34A3 in cui la fosfaturia consegue a un difetto primitivo renale, per cui i livelli di FGF23 sono ridotti o ai limiti bassi della norma.

I primi segni e sintomi solitamente iniziano a comparire durante il primo o il secondo anno di vita: tipiche sono le alterazioni scheletriche caratterizzate da ossa deboli, sottili e incurvate (rachitismo). Non rare anche le fratture e un anomalo allungamento osseo a livello dell'inserzione muscolare; possono inoltre essere presenti crampi muscolari, andatura dondolante associata ad anomalie dell'articolazione dell'anca, dolore alle ginocchia, ginocchia valghe o vare, sviluppo ridotto (soprattutto delle gambe) e sviluppo anomalo del cranio o delle coste (pectus excavatum). Frequenti sono anche le anomalie dentali quali eruzione tardiva dei denti, anomalie dello smalto e tendenza allo sviluppo di ascessi spontanei: sono perciò molto importanti periodici controlli odontostomatologici. L'aspettativa di vita dei pazienti è normale. Nell'adulto, il rachitismo ipofosfatemico evolve in osteomalacia, una grave patologia che comporta una riduzione della densità ossea, con conseguenti fragilità e deformità scheletriche. I pazienti sono quindi esposti al rischio di fratture e a processi degenerativi a carico delle articolazioni.

La diagnosi del rachitismo ipofosfatemico viene posta sulla base delle indagini effettuate nel sangue (ipofosfatemia, elevata fosfatasi alcalina, bassi o normali livelli sierici di vitamina D, normali livelli di paratormone) e nelle urine (iperfosfaturia), oltre che sulla base dei referti radiografici. Le indagini radiologiche, infatti, sono in grado di evidenziare un'insufficiente mineralizzazione ossea a livello della cartilagine dell'epifisi (estremità di un osso lungo interamente cartilaginea), di accrescimento e ossea.

Il trattamento consiste nell'assunzione per via orale di sali di fosfato inorganico e metaboliti della vitamina D, di solito sotto forma di calcitriolo, fino al completamento della fase di crescita. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento per prevenire l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi, possibili complicanze secondarie alla terapia. Per il rachitismo ipofosfatemico legato all'X è stato approvato, sia in Europa che negli Stati Uniti, l'anticorpo monoclonale burosumab, il primo farmaco che agisce sulla causa della malattia, affrontando l'attività in eccesso di FGF23. In caso di crescita ossea anomala, invece, il trattamento è di tipo chirurgico.

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In Italia, per i pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico sono attive le associazioni AIFOSF (Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato) e AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie).

Fonti principali:
- Carpenter TO et al. "A clinician's guide to X‐linked hypophosphatemia" Journal of Bone and Mineral Research (2011)
- Vierucci F, Saggese G, Simi P "I rachitismi ipofosfatemici" Prospettive in Pediatria (2012)

Sulle proprie gambe

Osservatorio Malattie Rare pubblica un libro con le testimonianze di chi, ogni giorno, vive la patologia sulla propria pelle

Roma – “Dal primo intervento chirurgico che ho subito a causa della malattia alla diagnosi vera e propria sono passati ben 60 anni”. A parlare è Alessia, affetta da ipofosfatemia legata all’X (XLH), una malattia rara che rappresenta, allo stesso tempo, la forma più comune di rachitismo di origine genetica e che causa gravi danni alle ossa e al sistema scheletrico. In occasione dell’edizione 2020 della Giornata Mondiale di sensibilizzazione sulla patologia (23 ottobre), Osservatorio Malattie Rare (OMaR) lancia il libro “Sulle proprie gambe. Racconti di XLH e rachitismo ipofosfatemico”, un volume edito da Rarelab e realizzato con il patrocinio di AISMME (Associazione Italiana Sostegno Malattie Metaboliche Ereditarie) e AIFOSF (Associazione Italiana dei Pazienti con Disordini Rari del Metabolismo del Fosfato), e con il contributo non condizionato di Kyowa Kirin.

Approvazione europea

Potranno disporre del trattamento anche tutti gli adolescenti affetti dalla malattia, a prescindere dal loro stato di crescita

La Commissione Europea (CE) ha ufficialmente approvato l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale burosumab per il trattamento degli adolescenti più grandi e degli adulti con ipofosfatemia legata all’X (XLH). In Europa, il farmaco era già indicato per la malattia nei bambini di età pari o superiore a un anno e negli adolescenti con scheletro in crescita; ora, con questo ampliamento dell’autorizzazione, tutti i pazienti adolescenti con XLH, indipendentemente dalla fase di crescita, nonché i pazienti adulti, sono eleggibili al trattamento con burosumab.

Approvazione farmaci

Il Comitato europeo ha raccomandato l’impiego del farmaco anche negli adolescenti più grandi e negli adulti

Tokyo (GIAPPONE) - Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha espresso parere favorevole in merito all'approvazione del farmaco burosumab (Crysvita®) per il trattamento degli adolescenti più grandi e degli adulti affetti da ipofosfatemia legata all'X (XLH). La Commissione Europea ha già concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata di burosumab per il trattamento della XLH, con evidenza radiografica di malattia ossea, nei bambini di almeno 1 anno di età e negli adolescenti con scheletro in crescita. Il CHMP ha ora raccomandato che questa approvazione sia ampliata per includere tutti gli adolescenti con XLH e con evidenza radiografica di malattia ossea, indipendentemente dal loro stato di crescita, nonché gli adulti colpiti dalla patologia. Il parere del CHMP sarà ora rivisto dal Commissione Europea, la cui decisione finale è prevista per il prossimo mese di settembre.

Scheletro

In uno studio di Fase III, il nuovo farmaco ha dimostrato di ridurre maggiormente la gravità del rachitismo e i livelli di fosfatasi alcalina

Philadelphia (USA) – Rachitismo nei bambini in crescita e osteomalacia negli adulti: sono le conseguenze alle quali vanno incontro le persone affette da ipofosfatemia legata all'X (XLH), la più comune forma di rachitismo genetico, caratterizzata da basse concentrazioni circolanti di fosforo che compromettono la mineralizzazione scheletrica. La malattia è causata da mutazioni nel gene PHEX che, sebbene il meccanismo sia incerto, portano ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del “fattore di crescita dei fibroblasti 23” (FGF23), il membro meglio caratterizzato di una famiglia di ormoni chiamati fosfatonine, che regolano il fosfato. L'eccesso di FGF23 determina la maggior parte delle caratteristiche biochimiche e sistemiche della malattia, sebbene altri fattori contribuiscano alla fisiopatologia generale.

Gianni Belletti

Il programma è già attivo in diverse regioni italiane e attualmente coinvolge circa quindici pazienti

Si dice che per comprendere a pieno il valore di qualcosa occorra sperimentarne la mancanza, e la crisi innescata dal virus SARS-CoV-2 è riuscita a far sentire la mancanza di tante cose. In modo particolare, con l’arrivo della pandemia, molte persone già malate hanno incontrato notevoli difficoltà nel ricevere un trattamento adeguato per la loro patologia. Fortunatamente, per tanti malati di ipofosfatemia legata all'X (XLH) non è stato così, perché grazie a una collaborazione tra Kyowa Kirin e Healthcare Network Partners (HNP) è nato un servizio di somministrazione a domicilio del nuovo farmaco burosumab, recentemente approvato per i bambini e gli adolescenti affetti dalla malattia.

Exchange Academy: Sharing the path in XLH

Gli specialisti dei centri di riferimento per la patologia si sono riuniti a Milano per un confronto sulla gestione clinica dei pazienti

Nel caso dell’ipofosfatemia legata all’X (XLH), la più frequente forma di rachitismo di origine genetica, la diagnosi viene spesso paragonata ad un vero e proprio ‘puzzle’. Questo perché, nell’identificazione della patologia, gli elementi da considerare sono tanti e diversi: dai marcatori clinici, radiologici e biochimici alle alterazioni della crescita e del metabolismo osseo, passando per le manifestazioni rachitiche e i segni di ipertensione endocranica. A ricordare questo aspetto è stata anche Luisa De Sanctis, responsabile della Struttura semplice dipartimentale di Endocrinologia pediatrica dell’AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino, intervenuta durante il convegno “Exchange Academy: Sharing the path in XLH, svoltosi lo scorso fine gennaio, a Milano, e riservato ai clinici dei centri di riferimento italiani per l’ipofosfatemia legata all’X.

Convegno XLH a Padova - 8 ottobre 2019

A Padova si sono confrontati i rappresentanti italiani delle tre Reti Europee di Riferimento per la malattia

Nel mondo delle malattie rare, l’espressione “fare rete” ha un significato molto più allargato di quello che siamo soliti attribuirle sul piano sociale. Significa prima di tutto una multidisciplinarietà nella gestione dei pazienti, che poi si concretizza in una più alta qualità dell’assistenza. Un messaggio, questo, lanciato anche nel corso del primo meeting tra tre grandi Reti di Riferimento Europee (ERN) che si occupano di condizioni rare e complesse: nello specifico la rete Endo-ERN, dedicata alle patologie di tipo endocrino, la rete ERKNeT, riservata alle disfunzioni renali, e la rete ERN-BOND, rivolta alle malattie delle ossa.

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