Colestasi Intraepatica Familiare Progressiva: news su farmaci, terapie e sperimentazioni

Il termine colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) comprende un gruppo di rare malattie genetiche che compromettono la formazione della bile, un fluido giallo-verde che viene prodotto dal fegato e che facilita la digestione dei grassi e lo smaltimento di prodotti di scarto dei processi cellulari. Tutte le forme di PFIC sono perciò caratterizzate da una riduzione o un arresto del flusso della bile dal fegato all’intestino (colestasi), fenomeno che causa lo sviluppo di prurito, ittero e malattia epatica progressiva, oltre a comportare un maggior rischio di insorgenza di carcinoma epatocellulare. La colestasi intraepatica familiare progressiva insorge prevalentemente durante l’infanzia ed è in grado di danneggiare il fegato in modo talmente grave da rendere spesso necessario il trapianto d’organo prima dell’età adulta. Altre manifestazioni extraepatiche della patologia includono problemi nutrizionali, disturbi intestinali, ritardo della crescita, rachitismo, bassa statura, sordità neurosensoriale e pancreatite.

Il codice di esenzione della colestasi intraepatica familiare progressiva è RIG010.

La sezione Colestasi Intraepatica Familiare Progressiva è realizzata grazie al contributo non condizionante di Mirum Pharmaceuticals.

Attualmente si conoscono più di 10 diverse forme di colestasi intraepatica familiare progressiva, ma quelle più diffuse e meglio caratterizzate sono tre:
- PFIC1 (deficit di FIC1 o malattia di Byler): è dovuta a mutazioni nel gene ATP8B1, che codifica per la proteina FIC1. La malattia insorge generalmente nei primi mesi di vita, con colestasi, aumento della concentrazione degli acidi biliari sierici e prurito severo. Inoltre, dato che la proteina FIC1 viene espressa a livello di vari organi, la sua alterazione provoca anche conseguenze extraepatiche, come predisposizione allo sviluppo di malattie respiratorie, perdita dell’udito, pancreatite e diarrea. I valori di GTT (gamma-glutamil transpeptidasi, un indice ematico di malattia epatica) risultano essere nella norma.
- PFIC2 (deficit di BSEP, precedentemente nota come sindrome di Byler): è causata da mutazioni nel gene ABCB11, che codifica per la proteina BSEP. La patologia, di solito, si manifesta in maniera più grave e precoce rispetto alla PFIC1, con sintomi quali colestasi, ittero, colelitiasi (calcoli biliari) ed epatomegalia (ingrossamento del fegato). Pur comportando gravi danni al fegato e un elevato rischio di carcinoma epatocellulare, la PFIC2 non è generalmente associata a manifestazioni extraepatiche. I valori di GTT appaiono nella norma.
- PFIC3 (deficit di MDR3): è dovuta a mutazioni nel gene ABCB4, che codifica per MDR3, glicoproteina di membrana con funzione di pompa. Il difetto genetico alla base della patologia provoca un’alterazione della secrezione dei fosfolipidi biliari. La PFIC3 può esordire tra l'infanzia e l'inizio della vita adulta e di solito evolve verso la cirrosi biliare secondaria. I valori di GGT risultano essere elevati.

La diagnosi di colestasi intraepatica familiare progressiva si basa sull’osservazione clinica, sulla colangiografia e sugli esami ecografici e istologici del fegato, nonché su test specifici utili ad escludere altre cause di colestasi infantile. Le indagini genetiche sono importanti per la conferma diagnostica ma non sempre risolutive, poiché molti dei geni recentemente associati alle diverse forme di PFIC non sono ancora inclusi nei pannelli di analisi.

La tradizionale terapia farmacologica per la PFIC si basa sull’acido ursodesossicolico (UDCA): il farmaco è utilizzato per favorire la secrezione della bile, prevenire i danni al fegato e migliorare il sintomo del prurito, ma in molti casi la sua efficacia è limitata. In alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da PFIC1 o PFIC2, l’intervento chirurgico di diversione biliare può temporaneamente alleviare il prurito e rallentare la progressione della malattia, ma l’unica opzione terapeutica risolutiva per la colestasi intraepatica familiare progressiva è rappresentata dal trapianto di fegato. L’ultima novità nel trattamento della PFIC è rappresentata dall’avvento degli inibitori del trasporto ileale degli acidi biliari, farmaci come odevixibat (già approvato anche in Italia) o maralixibat, che negli studi clinici hanno dimostrato di poter ridurre i livelli sierici di acidi biliari e la gravità del prurito.

Per i pazienti italiani con colestasi intraepatica familiare progressiva è attiva l'associazione PFIC Italia Network.

Fonti principali:
- Orphanet
- Bull LN, Thompson RJ. “Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis.” Clin Liver Dis (2018)
- Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C et al. “Progressive familial intrahepatic cholestasis.” Orphanet J Rare Dis (2009)
- Mehl A, Bohorquez H, Serrano MS, Galliano G, Reichman TW. “Liver transplantation and the management of progressive familial intrahepatic cholestasis in children.” World J Transplant (2016)