L’iperossaluria primitiva (PH) è una malattia genetica rara caratterizzata da un'elevata produzione endogena ed eccessiva escrezione urinaria di ossalato, con conseguente sviluppo di nefrolitiasi (calcoli renali) ossalo-calcica, nefrocalcinosi (deposito di calcio nei reni) e, nei casi più gravi, insufficienza renale cronica e ossalosi sistemica (accumulo di cristalli di ossalato di calcio in vari organi e tessuti, tra cui ossa, cuore, arterie e cute). La PH coinvolge il metabolismo del gliossilato, precursore dell’ossalato. Esistono tre diverse forme di iperossaluria primitiva, il tipo 1 (PH1), il tipo 2 (PH2) e il tipo 3 (PH3), ognuna delle quali caratterizzata da uno specifico difetto enzimatico. L’esatta prevalenza e incidenza della patologia sono difficili da definire: sicuramente, la PH è una malattia sotto-diagnosticata a causa della scarsa disponibilità di adeguati mezzi diagnostici. A seconda dei Paesi, la prevalenza oscilla da 1 a 9 casi per milione di individui. In Italia, il numero di pazienti è in linea con tali stime.

Il codice di esenzione dell'iperossaluria (indicata come "iperossaluria primaria") è RCG060 (afferisce al gruppo "Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto dei carboidrati").

La sezione Iperossaluria Primitiva è realizzata grazie al contributo non condizionante di Alnylam.

Iperossaluria, Alnylam

La PH1 è la forma più diffusa di iperossaluria primitiva (circa il 70-80% dei casi) ed è una patologia estremamente variabile, sia dal punto di vista clinico che genetico e fisiopatologico: l’età di insorgenza dei sintomi, ad esempio, va dall'infanzia alla sesta decade di vita. Il sintomo che ricorre più frequentemente è lo sviluppo di nefrolitiasi, di solito a insorgenza precoce. La presenza di calcolosi o nefrocalcinosi, in genere molto severe, predispone allo sviluppo dell'insufficienza renale: diversi studi hanno dimostrato che fino al 65% dei pazienti con PH1 presenta una malattia renale allo stadio terminale già alla diagnosi. Tra le più gravi complicanze della PH1 c'è l'ossalosi sistemica. Nella PH2, invece, la malattia renale allo stadio terminale e l'ossalosi sistemica sono due condizioni meno frequenti e precoci. La PH3, infine, ha un decorso meno grave, può essere silente o limitarsi alla formazione di calcoli e, con il tempo, può anche migliorare. Nella PH3 non è stato descritto, finora, alcun coinvolgimento sistemico.

Il 20% circa dei pazienti con iperossaluria giunge alla diagnosi tardivamente, in età adulta, in seguito allo sviluppo di un'insufficienza renale cronica oppure dopo il trapianto renale. Il sospetto diagnostico nasce di fronte a una nefrolitiasi ossalo-calcica particolarmente severa o esordiente in età precoce (generalmente nei primi 20 anni di vita). Il primo passo nella diagnosi di iperossaluria è rappresentato dal riscontro di elevati livelli di ossalato nel plasma e nelle urine (urine nelle 24h), mentre la conferma diagnostica si ottiene tramite test genetici. Alle persone affette e ai familiari a rischio dovrebbe essere offerta una consulenza genetica. La diagnosi prenatale o preimpianto è possibile nelle gravidanze a rischio e nelle famiglie affette.

L'attuale trattamento della PH mira a ridurre la produzione di ossalato mediante somministrazione di piridossina (vitamina B6), e a prevenire l’ossalosi sistemica causata dall’insufficienza renale cronica. La risposta favorevole alla terapia con piridossina, con una diminuzione dei livelli di ossalato serico e urinario, sembra essere legata a specifici genotipi. La terapia volta a ridurre l'ossalato di calcio include un elevato apporto di liquidi (distribuito nelle 24 ore), diuretici tiazidici, citrato di potassio o potassio più magnesio. E' possibile prendere in considerazione tre opzioni chirurgiche: il trapianto di rene, che però non interviene sul difetto metabolico; il doppio trapianto rene-fegato, che va eseguito il più precocemente possibile (opzione curativa); il trapianto epatico preventivo, effettuato, ad oggi, solo occasionalmente, e sul quale il consenso degli esperti non è unanime. Se la malattia non viene trattata, la prognosi è molto sfavorevole, ma in futuro potrebbe essere migliorata dallo sviluppo di nuove terapie.

Nel nostro Paese non sono presenti associazioni dedicate alla patologia; esiste invece, a livello europeo, un consorzio di medici chiamato OXAL Europe.

Fonti principali:
- M. Marangella, L. Fabbrini, S. Berutti, Storia naturale della iperossaluria primitiva. TN&D – Giornale di Tecniche Nefrologiche e Dialitiche, 2018. Vol. 21, Issue 2, pp. 35-39.
- Soliman et al., Clinical spectrum of primary hyperoxaluria type 1: experience of a tertiary center. Nephrologie & Therapeutique 2017; 176-182.
- Orphanet

Approvazione europea

Il farmaco, basato sulla tecnica di RNA interference, è indicato per pazienti di tutte le età

Milano – Una svolta per i pazienti affetti da iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), una grave malattia rara che colpisce i reni e porta alla formazione di calcoli dolorosi e ricorrenti: la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di lumasiran (nome commerciale Oxlumo), un agente terapeutico basato su RNA interference (RNAi) indicato per il trattamento della patologia in tutte le fasce d'età. Il farmaco, sviluppato da Alnylam Pharmaceuticals, viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e, successivamente, una volta al trimestre, a un dosaggio basato sul peso corporeo effettivo del paziente.

Medico

I pazienti individuati in questo modo sono spesso asintomatici alla diagnosi, ma non per questo la loro malattia ha un andamento meno grave

Rochester (USA) – La maggior parte dei pazienti con iperossaluria primitiva giunge a una diagnosi genetica in seguito a un sospetto clinico basato sui sintomi, mentre altri vengono individuati tramite screening familiare dopo il rilevamento di un membro della famiglia affetto. Esistono delle differenze nel fenotipo di questi due gruppi? Alla domanda hanno risposto gli scienziati della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota, in collaborazione con la Second Military Medical University di Shanghai. Lo studio, pubblicato sulla rivista Kidney International, ha analizzato retrospettivamente i risultati clinici e di laboratorio dei pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1, 2 e 3 iscritti nei registri del Rare Kidney Stone Consortium.

Paziente pediatrico

Il ragazzo oggi sta bene, ma ha dovuto affrontare una vera e propria odissea, con tre trapianti e una lunga serie di gravi complicanze

Potenza – La vita di Marco è stata una corsa ad ostacoli, ma oggi, finalmente, può dire che il peggio è passato. Il ragazzo, nato in un paese della Basilicata nel 1997, per tutta l'infanzia e l'adolescenza ha dovuto lottare contro una malattia genetica rara chiamata iperossaluria primitiva di tipo 1. All'età di 2 anni il bambino, durante l'estate, ha un fenomeno febbrile lieve senza motivazione apparente. La pediatra di famiglia gli prescrive l'urinocoltura e l’esame risulta positivo: segue un trattamento con antibiotico (come da antibiogramma) e la febbriciattola cessa, ma dopo un mese, al controllo, l'urinocoltura è ancora positiva. Segue un altro ciclo di antibiotici ma al controllo, il test è nuovamente positivo.

Giorgia Mandrile

La dr.ssa Giorgia Mandrile (Torino): “Grazie alla RNA interference potrebbe cambiare la storia naturale della malattia”

Orbassano (Torino) – Circa un centinaio di pazienti in Italia: sono le persone colpite da iperossaluria primitiva, una malattia genetica rara che causa l'accumulo di cristalli di ossalato di calcio nei reni, con la formazione di calcoli, e che provoca danni anche in altri organi e tessuti, come il cuore, le arterie, le ossa e la cute. “Nel nostro Paese i pazienti sono distribuiti in modo omogeneo fra le Regioni, e anche a livello europeo non sono state notate particolari differenze nella frequenza della patologia”, sottolinea la dr.ssa Giorgia Mandrile, dirigente medico della SSD Microcitemie e della funzione di Counselling genetico presso l'AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino).

Trapianto

Un primo intervento ai reni, poi un secondo a reni e fegato: tutto ciò a causa di una mancata diagnosi

Gela (Caltanissetta) – Il lungo percorso per arrivare a una diagnosi, il dolore dei calcoli renali e la paura che si ripresentino, la speranza nel trapianto: ecco cosa hanno in comune le persone affette da una rarissima malattia chiamata iperossaluria primitiva. Questa patologia metabolica, a trasmissione autosomica recessiva, provoca un'iperproduzione di ossalato nel fegato: questo sale di calcio è insolubile e quasi interamente escreto dai reni. Le conseguenze sono nefrolitiasi ricorrente (calcoli renali) e nefrocalcinosi (deposito di calcio nel parenchima renale), che portano a una progressiva insufficienza renale.

Pietro Manuel Ferraro

Il prof. Pietro Manuel Ferraro: “Al Policlinico Gemelli abbiamo messo a punto un protocollo di valutazione specifico per i pazienti con calcolosi renale”

Roma – L’iperossaluria primitiva è una condizione molto rara, con una prevalenza stimata di circa 1 persona su un milione. È dovuta a mutazioni genetiche che comportano l’accumulo in circolo di ossalato, una sostanza che viene in parte prodotta dall’organismo e in parte assunta con l’alimentazione. Come spiega il nefrologo Pietro Manuel Ferraro, professore associato presso la Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli” IRCCS di Roma, “l’accumulo di ossalato comporta una sua aumentata eliminazione urinaria, e poiché questa sostanza ha un'elevata affinità con il calcio, tende a formare cristalli che danno luogo a calcoli renali e a nefrocalcinosi, ovvero alla deposizione di questi cristalli nel tessuto renale. Ciò comporta, a sua volta, una progressiva perdita di funzione renale, la cosiddetta insufficienza renale cronica, che nel tempo può far sì che il paziente debba essere sottoposto a dialisi o a trapianto di rene”, prosegue lo specialista. “Nelle fasi avanzate della malattia, la ridotta capacità del rene di eliminare l’ossalato causa il suo accumulo in molti organi, tra cui il cuore, le ossa, la pelle e gli occhi: questa condizione prende il nome di ossalosi”.

Farmaci

In Europa e Stati Uniti, la richiesta di approvazione del farmaco è prevista per l’inizio del nuovo anno

Cambridge (USA) – Buone notizie dallo studio di Fase III ILLUMINATE-A, condotto allo scopo di valutare il farmaco sperimentale lumasiran nel trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1): nel trial, infatti, è stato raggiunto non solo l’endpoint primario di efficacia, ma anche tutti gli altri endpoint secondari testati. Lumasiran, inoltre, ha dimostrato un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità, tanto che, sulla base dei risultati ottenuti, la casa farmaceutica Alnylam ha già annunciato l’intenzione di presentare, all'inizio del 2020, la richiesta di approvazione del farmaco sia negli Stati Uniti che in Europa.

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