Un nuovo studio italiano fa luce sulla mutazione dell’angiopoietina 1 e fornisce nuove risposte ai pazienti e alle loro famiglie

Un nuovo studio pubblicato su The Journal of Allergy and Clinical Immunology indaga le cause genetiche di alcune forme di angioedema ereditario per cui, fino a poco tempo fa, non esisteva un quadro diagnostico chiaro. “Una parte dei pazienti che soffre di questa malattia ha da tempo accesso a una diagnostica certa, mentre fino a oggi altri pazienti non avevano un inquadramento genetico certo. Il nostro studio si è occupato proprio di quei pazienti la cui diagnosi rimaneva per molti dettagli ignota”, spiega Davide Firinu, ricercatore all’Università di Cagliari e tra gli autori del paper.

Tra le forme di angioedema ereditario esistono due possibili sottogruppi: il primo è quello con deficit di c1 inibitore, le cui caratteristiche sono note da quarant’anni; il secondo è definito “con normale c1 inibitore”, in cui il 50-60% dei casi ricade in quella zona grigia con una genetica ignota.
Sono circa 900 gli italiani che soffrono di angioedema ereditario: la causa di questa malattia rara è la carenza o il non funzionamento di C1 esterasi-inibitore (C1-INH), una proteina che ha funzione regolatrice di due sistemi di importanza vitale per l’organismo: il sistema di contatto della coagulazione e il sistema del complemento della difesa immunitaria.

“È plausibile ipotizzare che in Italia ci siano tra i 100 e i 200 pazienti con una forma familiare le cui caratteristiche genetiche non sono ancora state identificate - continua Firinu. - Nel nostro studio abbiamo potuto identificare la causa della malattia in una sola famiglia con angioedema ereditario, ma questo potrebbe dare il via a una serie di ricerche correlate, su altre casistiche o con studi più ampi”.

Lo studio ha utilizzato una tecnologia genetica innovativa, mai usata precedentemente per ricerche su questa malattia: il sequenziamento dell’esoma, cioè della parte del nostro genoma che codifica per proteine. Questa tecnologia era già stata utilizzata in altri ambiti di ricerca, perché garantisce una diagnosi efficace, veloce ed economica di diverse malattie. “Una volta identificato il gene, siamo riusciti a descrivere il meccanismo con cui il gene modificato causa la malattia. Abbiamo identificato una mutazione del tutto nuova, mai descritta nella letteratura scientifica: quella della proteina angiopoietina 1”, spiega Firinu.

Identificata la mutazione, il team di ricerca ha eseguito una serie di studi funzionali per capire come l’alterazione genetica potesse causare l’insorgenza dell’edema ereditario. L’angiopoietina è uno dei principali regolatori della permeabilità vascolare a livello endoteliale; la mutazione identificata altera l’aggregazione dell’angiopoietina al recettore TIE2, che risulta pienamente funzionale solo quando la proteina si lega ad esso in dimeri, primeri o tetrameri. La mutazione identificata altera la struttura degli oligomeri dell’angiopoietina e i suoi legami col recettore, compromettendone la funzione.

Viene così meno l’inibizione che l’angiopoietina 1 esercita sulla permeabilità vascolare. Questa scoperta si lega ad alcuni studi effettuati da un altro gruppo di ricerca italiano nel 2015, che aveva già identificato delle molecole importanti nell’angioedema ereditario, le angiopoietine”, spiega Firinu.
Lo studio nasce anche dai risultati di una rete nazionale che si è formata negli ultimi anni, chiamata ITACA, istituita tra i centri che seguono i pazienti affetti da angioedema ereditario. “La rete ha permesso di integrare notevolmente i risultati del nostro studio”, aggiunge Firinu.
Forte di questi risultati, gli studi potranno ora concentrarsi sulla ricerca dell’esatta frequenza di questa mutazione su pazienti con genetica indeterminata e, nel lungo periodo, su possibili alternative per il trattamento di questa malattia rara. “A oggi, ci sono diversi trattamenti approvati per l’angioedema ereditario, ma per i pazienti con genetica ignota non ne esistono di efficaci”, continua Firinu.

Al momento, Firinu e colleghi stanno programmando un’estensione dello studio, volta a comprendere quali siano i meccanismi molecolari che legano l’angiopoietina 1 al sistema delle chinine, soprattutto alla bradichinina. “La bradichinina e il recettore a cui essa si lega costituiscono il punto cruciale per le forme di angioedema ereditario note. È possibile che esista una correlazione tra angiopoietina 1 e bradichinina, ma dobbiamo chiarirne ancora tutti gli eventuali meccanismi”, conclude Firinu.  

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