Ricerca scientifica

Tra i progetti c’è anche la tecnica di sostituzione mitocondriale per la PMA: non solo un’opportunità per le famiglie ma anche, e soprattutto, una fonte di nuove conoscenze

“Secondo le stime i pazienti italiani con malattie mitocondriali sarebbero tra i 10.000 e i 15.000, ma potrebbero essere molti di più. La genetica ha fatto passi da gigante negli ultimi 10 anni ed ora ottenere una diagnosi è molto più facile, ma ancora una cura per queste malattie non esiste e la ricerca ha ancora molto da scoprire.” Sono le parole di Piero Santantonio, uno dei fondatori dell’associazione Mitocon OdV, che dal 2007 rappresenta in Italia le famiglie con patologie mitocondriali.

“Si tratta di patologie a trasmissione genetica – spiega ancora Santantonio – ma solo una parte delle malattie mitocondriali segue le regole dell’eredità “mendeliana”, quella che tutti conosciamo e che si trasmette attraverso il DNA nucleare. Per le altre si parla di eredità mitocondriale, perché la trasmissione avviene attraverso il DNA dei mitocondri, che sono dei piccoli organelli presenti in tutte le cellule e che hanno un loro DNA specifico. I difetti del DNA mitocondriale possono essere trasmessi ai figli solo dalla madre perché sono presenti nell’ovulo. Gli spermatozoi, invece, non forniscono alcun mitocondrio all’atto della fecondazione. È importante fare queste premesse, perché oltre ad essere malattie rare sono anche malattie estremamente complesse da diagnosticare, o almeno lo sono state per molti anni e rappresentano ancora in larga parte un rebus per la medicina moderna.”

LE MALATTIE RARE MITOCONDRIALI

Le malattie rare mitocondriali sono molto gravi e molto diverse tra loro, accomunate da un difetto genetico che causa alterazioni nel funzionamento dei mitocondri (quella parte delle cellule che normalmente viene identificata come la centrale energetica della cellula stessa). Possono presentarsi alla nascita, oppure in età adulta; i sistemi più frequentemente interessati sono l’apparato muscolare e il sistema nervoso centrale e periferico, che sono i tessuti a maggiore dispendio energetico, ma possono essere coinvolti, con variabile gravità di interessamento e in diverse combinazioni, anche le vie visive e uditive, il sistema gastroenterico, i reni, il sistema endocrino, il sistema cardiocircolatorio e il sistema ematopoietico.

Tra le malattie mitocondriali annoveriamo infatti le atrofie ottiche (come la LHON), ma anche gravi encefalopatie (sindrome di Leigh), encefalomiopatie con ictus (sindrome MELAS), epilessie (sindrome MERRF), e tante altre con sintomi quali sordità e ipoacusia neurosensoriale, atassie, distonie, epatopatie, pseudo-ostruzioni intestinali, e purtroppo molte altre ancora.

L’ASSOCIAZIONE MITOCON

“Mitocon nasce nel 2007, da un piccolo gruppo di genitori. Abbiamo sentito l’esigenza di fondare questa organizzazione per creare un’indispensabile rete di supporto per i pazienti e le famiglie colpite dal sospetto o dalla conferma di una diagnosi di una patologia mitocondriale. In quegli anni – spiega Piero Santantonio, past president dell’Associazione – le malattie mitocondriali erano considerate estremamente rare, tanto che riuscire a entrare in contatto con qualcuno che stesse vivendo la stessa esperienza era di fatto impossibile. I dottori esperti di queste malattie si contavano davvero sulle dita di una mano, ma, anche se esperti, questi medici avevano ancora tanto bisogno che la ricerca lavorasse di più, molto di più, per riuscire ad aiutare i pazienti nel difficile percorso con la malattia.”

In quindici anni, Mitocon è diventata in Italia il principale elemento di raccordo tra i pazienti, le famiglie e la comunità scientifica. Nel 2009 ha creato, con il supporto di Telethon, il primo Registro dei Pazienti Mitocondriali, al fine di raccogliere informazioni e dati indispensabili per il progredire nello studio di queste malattie. Dal 2011, organizza annualmente il Convegno Nazionale sulle Malattie Mitocondriali, un’occasione unica di confronto tra pazienti, famiglie, medici e ricercatori italiani e internazionali. Mitocon si avvale di un Comitato Scientifico composto da 16 dei massimi esperti mondiali di queste malattie. Finanzia la ricerca scientifica e, dal 2017, ha pubblicato vari bandi per selezionare progetti di ricerca mirati allo studio di queste patologie.

“La nostra associazione si è sviluppata principalmente intorno a 3 obiettivi: supportare le famiglie, sostenere la ricerca e sensibilizzare la popolazione. A partire dal 2011 Mitocon ha stanziato oltre 1.300.000 euro al sostegno di progetti di ricerca di base, per migliorare la comprensione dei meccanismi di funzionamento dei mitocondri, e di ricerca applicata, per sviluppare nuove terapie.”

Una delle finalità principali dell’Organizzazione è infatti quella di promuovere attività di ricerca scientifica e di studio finalizzate allo sviluppo delle conoscenze scientifiche e mediche per la cura delle malattie di origine mitocondriale, identificando e finanziando progetti di ricerca sia a livello nazionale che internazionale e promuovendo e incoraggiando una collaborazione nazionale e internazionale.

LA TERAPIA

Purtroppo ad oggi non esiste una terapia risolutiva per le malattie mitocondriali, tranne in rarissime eccezioni come nel caso della terapia genica per la LHON. La grande variabilità clinica e genetica di queste malattie rende estremamente difficile la ricerca di terapie efficaci. Nel trattamento delle malattie mitocondriali, è pratica comune l'uso di integratori del metabolismo mitocondriale e diverse molecole sono attualmente in fase di sperimentazione clinica e pre-clinica, ma che finora hanno dato risultati apprezzabili, anche se sono allo studio numerosi rimedi che appaiono incoraggianti.

LA DIAGNOSI, LA DIAGNOSI PRENATALE E LA DIAGNOSI PRECONCEZIONALE

“Come accennavo poco fa, la diagnosi è stata per moltissimi anni un problema. Non si conoscevano i geni correlati alle patologie, mentre ora si possono eseguire test su set genetici specifici. E abbiamo a disposizione il sequenziamento dell’esoma e anche dell’intero genoma, fondamentale per individuare le ulteriori mutazioni sul DNA nucleare. In 10 anni la ricerca, almeno in ambito diagnostico, ha fatto davvero passi da gigante, ottenendo risultati tangibili. Oggi la gran parte delle diagnosi viene fatta dai centri di riferimento (16 quelli censiti sul sito Mitocon), che sono quelli che partecipano al progetto del registro clinico dei pazienti. Questi centri fanno poi riferimento ad una rete di laboratori per l’analisi genetica i cui principali in Italia sono quattro.”

Per queste patologie non esiste diagnosi prenatale dedicata, amniocentesi e villocentesi sono possibili ma adeguate solo in alcuni casi (clicca qui per approfondimenti). Per le donne che sanno di essere portatrici è possibile scegliere di affidarsi alle tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) con diagnosi preimpianto o all’ovodonazione (PMA eterologa). Ma non è l’unica possibilità.

“Da oltre quindici anni i ricercatori inglesi hanno provato delle tecniche di sostituzione del DNA mitocondriale, basata anch’essa sulle tecniche di fecondazione in vitro. Si tratta di tecniche embriologiche (di cui vi abbiamo spiegato approfonditamente qui) che permettono di ottenere embrioni sani grazie ai gameti di mamma e papà biologici, ma con il contributo di un ovocita donato da una donna non portatrice di queste mutazioni che si utilizza come involucro.”

LE TECNICHE DI SOSTITUZIONE MITOCONDRIALE

Tali tecniche, già approvate sia nel Regno Unito e più recentemente (2022) in Australia, permettono di ricostruire ovociti o zigoti portatori del DNA mitocondriale mutato, trasferendoli in cellule enucleate ottenute da una donatrice, che presentano una sequenza normale di DNA mitocondriale. Questo implica che l’embrione così ottenuto conterrà materiale genetico nucleare proveniente dalla madre e dal padre biologici, e materiale genetico mitocondriale dalla donatrice. Il mtDNA donato non influenza lo sviluppo delle caratteristiche fisiche o morfologiche del futuro bambino, ma solo il suo metabolismo energetico, per cui il figlio nato da questa tecnica sarà a tutti gli effetti figlio biologico dei suoi genitori.

“Su questo tema ci siamo interrogati a lungo – prosegue Santantonio – e abbiamo realizzato un importante documento multidisciplinare dedicato all’analisi delle tecniche in questione dal punto di vista medico-scientifico, giuridico, etico e psicologico. Il documento si intitola “Gli interventi di sostituzione mitocondriale. Le questioni mediche, etiche, psicologiche e giuridiche”, ed è stato curato da Gianni Baldini, Maurizio Balistreri, Antonio Capalbo, Nicola Carone, Paola Desideri, Matteo Galletti, Laura Girardi, Piero Santantonio, Silvia Zullo e Daniela Zuccarello.

“Abbiamo avviato una campagna di advocacy e promozione sociale per promuovere un dibattuto che porti ad autorizzare anche in Italia l’uso di queste tecniche. Stiamo lavorando a una proposta di legge dedicata a questa tematica, e abbiamo incontrato grande apertura sia con i rappresentanti della precedente che da parte di questo Parlamento.”

IL DIBATTITO È APERTO

Le tecniche di sostituzione del DNA mitocondriale sembrerebbero conformi a quanto previsto dalla legge 19 febbraio 2004, n. 40, e in particolare a quanto previsto dall'articolo 13 in materia di sperimentazione sugli embrioni umani esclusivamente per finalità terapeutiche. In Italia Mitocon sta promuovendo l’avvio di un progetto pilota di 6 mesi coordinato dalla Dr.ssa Zuccarello dell’Università di Padova, in collaborazione con l’ISS, che vorrebbe coinvolgere 3 centri clinici pubblici (nord, centro e sud) con l’obiettivo di formare il personale all’uso di queste tecniche e testare le stesse sugli ovociti donati.

Qualche settimana fa, l’On. Simona Loizzo ha presentato un’interrogazione sul tema indirizzata al Ministero della Salute. Loizzo ha ricordato che la natura ereditaria delle malattie mitocondriali rende la genitorialità una scelta difficile per le persone che hanno familiarità per esse, in quanto il rischio concreto di sviluppare una malattia incurabile, imprevedibile e spesso letale porta i potenziali genitori a rinunciare ad avere figli biologici, ma che le procedure di sostituzione mitocondriale sono una soluzione medicalmente attuabile per le donne con mutazioni del DNA mitocondriale che desiderano evitare la trasmissione dei mitocondri mutati ai propri figli.” Loizzo ha pertanto sollecitato il Ministro Schillaci a valutare la possibilità di adottare iniziative volte a consentire il ricorso alle tecniche di sostituzione mitocondriale, esclusivamente a scopo terapeutico specialmente per le donne con mutazioni del DNA mitocondriale che hanno un’alta probabilità di mettere al mondo bambini che possono sviluppare una patologia mitocondriale.

“Non si tratta unicamente di ampliare le possibilità relative alla genitorialità – conclude Santantonio – ma di permettere alla ricerca di proseguire nella comprensione di queste patologie e di aggiungere elementi quantomai necessari per concretizzare sempre di più la possibilità di una cura.”