Una collaborazione tra università in tutto il mondo ha permesso di confrontare il DNA di 1600 pazienti con IPF e 4000 controlli

STATI UNITI - Un nuovo studio, svolto in collaborazione da diverse università americane, europee e asiatiche e coordinato dalla Dr.ssa Tasha E. Fingerlin, ha confrontato il DNA di circa 1600 pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e di 4000 controlli al fine di individuare i polimorfismi, cioè le piccole variazioni di sequenza presenti nel genoma, che risultano associati ad una maggiore predisposizione alla malattia.
L'IPF è una malattia complessa, causata cioè sia da fattori genetici che dall'influenza dell'ambiente, pertanto non risulta associata in maniera forte a un singolo gene quanto più a un gruppo di geni, ognuno dei quali contribuisce solo in piccola parte a determinare la predisposizione a sviluppare la malattia.
Dalla ricerca, i cui risultati sono stati pubblicati recentemente sul prestigioso giornale "Nature Genetics", sono emersi 8 geni che risultano associati alla IPF, i quali, secondo una stima calcolata dagli autori, potrebbero essere responsabili di un terzo della predisposizione alla malattia.

Tre di questi geni, MUC5B, TERT e TERC, erano già conosciuti in relazione alla IPF, mentre gli altri 5 sono stati associati alla malattia per la prima volta in questo studio e forniscono interessanti spunti di ricerca per comprendere il meccanismo di patogenesi della fibrosi.

Il gene più fortemente correlato alla malattia è risultato essere MUC5B, che codifica per una proteina presente nelle secrezioni mucose dei tratti respiratori chiamata mucina. L'alterazione della produzione di mucina potrebbe, secondo gli autori, favorire la fibrosi polmonare in tre modi: alterando la funzione protettive delle secrezioni, interferendo con i processi di riparazione alveolare o stimolando la proliferazione cellulare scatenata dalla presenza di mucine non ripiegate correttamente.

Tre geni evidenziati nello studio sono invece coinvolti nell'accorciamento dei telomeri, sequenze protettive di DNA, poste alle estremità dei cromosomi, che diminuiscono in lunghezza con l'invecchiamento cellulare. Questi geni sono TERT, TERC e OBFC1 e la scoperta suggerisce che la lunghezza dei telomeri e la senescenza precoce delle cellule degli epiteli alveolari possano influenzare la patogenesi delle fibrosi polmonari.

Un altro processo associato allo sviluppo della malattia è l'adesione cellulare, fondamentale nel mantenimento dell'integrità dei tessuti e nella capacità di resistere a stress meccanici.

Due geni emersi dallo studio risultano correlati a funzioni di adesione cellulare, DSP e DPP9; queste scoperte suggeriscono che la fibrosi possa essere causata in parte da difetti di adesione tra cellule o da alterazioni del citoscheletro, l'impalcatura interna della cellula, che risulterebbero nell'incapacità di rispondere a stress di tipo meccanico.

Gli ultimi due geni individuati, FAM13A e ATP11A sono rispettivamente coinvolti nelle vie del segnale attivate in risposta a ipossia e in proteine trasportatrici chiamate ATP binding cassette.

Gli autori commentano: “Sebbene sia stato proposto che la fibrosi polmonare risulti dall'attivazione di pathway di sviluppo o da anomalie nei processi di riparazione polmonare, le nostre scoperte suggeriscono che questi meccanismi siano secondari rispetto ai difetti nei processi di difesa della cellula e nell'adesione cellulare”.
“Data l'importanza dell'esposizione a fattori ambientali quali fumo di sigaretta, amianto e silice, nello sviluppo di malattie interstiziali polmonari, è logico pensare che queste particelle comunemente inalate possano, con il passare degli anni, causare danni interstiziali accentuati in quelle persone che hanno difetti nelle funzioni di difesa e adesione cellulare.”

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista "Nature Genetics".

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