Stanley PlotkinUn articolo su Medical Microbiology &Immunology ci aiuta a fare il punto dagli anni ’70 ad oggi

Il citomegalovirus è un agente infettivo davvero molto comune. I sintomi, in età adulta e anche nell’infanzia, sono simili a quelli dell’influenza o della mononucleosi. Il virus è però particolarmente pericoloso se contratto dal feto, con una trasmissione verticale madre – figlio: in questo caso e si parla di citomegalovirus congenito. Da ormai circa 50 anni si susseguono tentativi di realizzazione di un vaccino contro questa infezione. Lo studioso Stanley Plotkin (in foto) ha recentemente pubblicato, sulla rivista scientifica Medical Microbiology and Immunology, un articolo in cui fa il punto sulla storia dei diversi tentativi, fatti negli anni, di mettere a punto una strategia vincente.

Gli studi sulla vaccinazione contro il CMV hanno avuto inizio negli anni 70 con l’impiego di ceppi virali attenuati. Le prime ricerche furono realizzate dal gruppo di Elek e Stern di Londra in collaborazione con il laboratorio dello stesso Plotkin a Philadelphia. I ricercatori, però, furono costretti ad abbandonare il loro progetto a causa del fatto che vi era grande scetticismo da parte delle industrie farmaceutiche circa l’effettiva necessità e redditività del vaccino anti-CMV. Per arrivare ad una reale presa di coscienza da parte delle aziende farmaceutiche, in effetti, è stato necessario attendere la pubblicazione (nel 2000) di un’analisi condotta dall’US Institute of Medicine, che posizionò il CMV in cima alla lista di priorità per lo sviluppo di vaccini.

Un altro tentativo fu fatto nel 1974, nel Regno Unito, dove si cercò di mettere a punto un vaccino preparato usando il ceppo virale AD-169. Vennero vaccinati soggetti adulti ma, successivamente, il vaccino non venne più studiato (Elek DS e Stern H, 1974).

Nel 1975 è stata la volta del vaccino messo a punto partendo da un ceppo di virus isolato in un neonato con infezione congenita (ceppo Towne) e coltivato su fibroblasti di embrione umano per ben 125 passaggi (Plotkin et al). Tra i primi pazienti a ricevere il vaccino ci furono alcuni soggetti adulti sieronegativi che erano in procinto di subire un trapianto di reni, proveniente da donatori sieropositivi. Lo studio venne fatto in doppio cieco e, dopo 6 settimane dalla vaccinazione, i candidati al trapianto ricevettero il rene non appena questo fu disponibile. Dopo il trapianto tutti i soggetti vennero studiati sia da un punto di vista clinico, che virologico che sierologico per il CMV e il vaccino sembrò fornire una parziale protezione. Purtroppo, però, quando il vaccino venne somministrato per prevenire le infezioni in madri sieronegative che erano in contatto con figli che escretavano il CMV, non  si ottennero i medesimi risultati.
Nel frattempo l’attenzione si rivolse alla glicoproteina gB, la quale mostrava protezione contro l’acquisizione del virus da parte delle donne. La scelta di questa glicoproteina come vaccino-candidato fu suggerita dal fatto che gli anticorpi neutralizzanti, prodotti durante la risposta immunitaria, erano principalmente diretti contro di essa. L’unità Chiron di Novartis cercò di combinare la glicoproteina gB con l’adiuvante MF-59 (un’emulsione olio-in-acqua) e notò che dopo l’assunzione di tre dosi (a 0; 1 e 6 mesi), una certa quantità di anticorpi neutralizzanti veniva prodotta negli individui adulti. Il vaccino, somministrato ai bambini, mostrava un aumento della concentrazione degli anticorpi superiore di sei volte. Tuttavia, gli anticorpi anti-gB scemavano entro 1 anno, rivelando una compromissione nella durata della risposta immunitaria.

La divisione Chiron, allora, decise di realizzare un ulteriore studio randomizzato, controllato con placebo, sul prodotto gB/MF-59. Il lavoro fu condotto da Bob Pass dell’Università dell’Alabama e fu poi continuato dall'azienda farmaceutica Sanofi Pasteur MSD h. La ricerca fu condotta su giovani donne esposte al CMV per via respiratoria e sessuale e si rilevò un 50% di riduzione dell’acquisizione del virus.
Uno studio simile è stato recentemente realizzato da Bernstein et al. e avrebbe confermato che il vaccino gB, quando usato da solo, presenta un moderato grado di efficacia contro l’acquisizione del CMV per via mucosa. Inoltre l'azienda farmaceutica GSK ha adottato lo stesso antigene gB  addizionandolo, però, con un adiuvante contenente MPL (uno stimolatore del recettore 4 TLR). I risultati dello studio non sono ancora stati presentati ma sembrerebbe che si ottenga una buona risposta da parte degli anticorpi neutralizzanti, che persiste più a lungo di quella scatenata dal vaccino gB/MF59.
Recentemente Paul Griffiths e colleghi (2011) hanno testato il complesso  gB/MF59 come fattore profilattico nei pazienti che devono ricevere trapianto di fegato. I riceventi, sia CMV sieropositivi che sieronegativi, hanno ricevuto 3 dosi di vaccino prima del trapianto. I risultati sono stati stupefacenti in quanto entrambe le tipologie di pazienti, quelli infettati dall'organo trapiantato e quelli in cui la fonte di infezione non è stata identificata, hanno rivelato una marcata riduzione della viremia e pertanto l'efficacia antivirale. Il risultato ottenuto implica l'esistenza di uno step, in cui il virus si riattiva dall'organo del donatore e si diffonde al resto del corpo, durante il quale gli anticorpi  gB prevengono la viremia.

Tuttavia, a parte i risultati ottenuti con il trapianto di organo solido, restava da affrontare il problema dell'infezione da CMV in pazienti riceventi trapianto di cellule staminali ematopoieiche. In questa popolazione di individui il problema è differente, infatti il virus si riattiva dopo un'infezione naturale primaria, nei pazienti immunosopressi carenti, nello specifico, dei linfociti CD8.
Si è osservato che, nonostante le cellule T citotossiche, dopo una naturale infezione, siano dirette contro diverse proteine del CMV, molti individui presentano una reazione citotossica (CTL) specifica contro la proteina maggiore del tegumento pp65. L’identificazione della proteina pp65 come principale target della risposta immunitaria cellulare ha portato, così, a nuovi approcci nella messa a punto di vaccini.
Inoltre, nel tempo, sono stati fatti diversi tentativi basati sull’utilizzo di DNA e plasmidi.
Un altro approccio per generare anticorpi e per attivare la risposta immunitaria cellulare è stato affrontato dall'azienda farmaceutica Novartis, che ha utilizzato dei repliconi provenienti dal virus dell'encefalite equina del Venezuela, contenenti gB, pp65 e le proteine IE1. La risposta immunitaria ha riconosciuto come estranee, e attaccate, tutte e tre le proteine, soprattutto quella gB ma la risposta immunitaria scatenata non è stata molto alta.
Un'altra via da seguire per la messa a punto di vaccini anti-CMV è basata sull'utilizzo del complesso di proteine pentameriche, il quale genera la maggior parte degli anticorpi neutralizzanti. E' stato scoperto, infatti, che il complesso pentamerico gH/gL/UL128-131 è in relazione con la risposta immunologica  che si manifesta nelle donne infette in gravidanza e con la prevenzione della trasmissione al feto. Questa scoperta  ha fatto riconsiderare il modo di sviluppare vaccini anti-CMV.

L'azienda farmaceutica Merk ha sperimentato, inoltre, ancora un'altra strategia: impiegare virus con replicazione difettosa. Nel frattempo Novartis ha adottato la strategia dell'RNA auto-replicante.
Inoltre un gruppo di ricercatori tedeschi ha sperimentato un vaccino utilizzando particelle subvirali prodotte dal CMV in coltura (proteine dell'envelope e del tegumento).

Attualmente le strategie sperimentate dai ricercatori sono basate sull'uso di peptidi del CMV che generano risposta immunitaria in individui trapiantati, sull'impiego di particelle simil-virali presentanti gB e, in alcuni casi, sull'uso del complesso pentamerico. Nello studio pubblicato da  Plotkin, è presente una lista con tutti i vaccini sperimentati attualmente.

Ma cosa abbiamo imparato in tutti questi anni di ricerche, dunque? Abbiamo certamente imparato che esistono diversi modi per generare una risposta immunitaria contro le proteine del CMV ed è stato dimostrato un certo grado di protezione con l'uso della proteina gB, pp65 e del complesso pentamerico.
Abbiamo, inoltre, dimostrato l'utilità della vaccinazione nelle donne in gravidanza e nei pazienti trapiantati, desumendo che sarebbe utile rivolgere il vaccino alle giovani donne in età pre-puberale , a donne mature che cercano una gravidanza e ai riceventi di trapianto.
Riassumendo - spiega l'autore dello studio - sono stati identificati gli antigeni necessari a mettere a punto il vaccino, è stata dimostrata la sua natura protettiva, i target della vaccinazione sono ormai largamente conosciuti. Questo è il risultato di 40 anni di ricerche. Adesso è il tempo di combinare tutte le conoscenze ottenute e gli sforzi fatti per proporre ai pazienti un'alternativa di cura e prevenzione del CMV.
Ad oggi, infatti, poiché un vaccino sicuro ed efficace non è ancora disponibile, la strategia di prevenzione al CMV congenito è focalizzata sull’educazione materna riguardo due temi: l’igiene, per non contrarre l’infezione in gravidanza, e il potenziale trattamento con immunoglobuline CMV-specifiche. Questo ultimo tipo di intervento può infatti prevenire la trasmissione materno-fetale.

 

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