Più vicina la target therapy anche per la mielofibrosi. Uno studio di fase I/II ha dimostrato che il JAK-inibitore sperimentale INC424, sviluppato da Incyte e Novartis, è in grado di offrire benefici clinici marcati e duraturi ai pazienti affetti da questa patologia rara. Il lavoro è appena stato pubblicato sul New England Journal of Medicine ed è accompagnato da un editoriale di commento. Nel frattempo, è già terminato l'arruolamento degli studi di fase III.

La mielofibrosi è una malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata da fibrosi del midollo osseo, ingrossamento della milza, anemia, sintomi debilitanti, scarsa qualità di vita e riduzione della sopravvivenza. Attualmente, la terapia di scelta è, di fatto, quella palliativa, volta ad alleviare i sintomi legati alla splenomegalia, a tenere sotto controllo la mieloproliferazione e a migliorare l'anemia e altre citopenie. Il trapianto di midollo osseo allogenico è un'altra possibilità, ma questa procedura è associata a una morbilità e una mortalità significative e si può offrire, in genere, solo ai pazienti più giovani.

Circa la metà dei pazienti colpiti da mielofibrosi sono portatori di una mutazione del gene della Janus kinasi 2 (JAK2 V617F) che contribuisce alla fisiopatologia di questa condizione, provocando una superproduzione di cellule del sangue. Tra tutte le neoplasie mieloproliferative associate alle proteine JAK, la mielofibrosi è quella con la prognosi più sfavorevole e può evolvere verso una leucemia mielogena acuta fatale.

INC424 (noto anche con le sigle INCB018424 e INCB18424) è un inibitore potente e selettivo della Janus kinase 1 (JAK1) e della JAK2, che ha ricevuto lo status di farmaco orfano per la mielofibrosi sia dall'Ema sia dall'Fda e promette di consentire il salto diretto dalla semplice palliazione alla terapia mirata per questa malattia.

Il trial pubblicato sul NEJM, sponsorizzato da Incyte e condotto in due dei centri americani di punta in campo oncologico, la Mayo Clinic e l'M.D. Anderson Cancer Center di Houston (Arizona), è stato fatto in aperto, senza randomizzazione e prevedeva un'escalation della dose. Le misure di outcome primarie erano la sicurezza e la tollerabilità; quella secondaria era rappresentata dall'efficacia

Allo studio hanno partecipato 153 pazienti, trattati con una dose iniziale di 15 mg due volte al giorno, poi titolata caso per caso fino ad arrivare al dosaggio più sicuro e più efficace. Al momento dell'analisi, la durata mediana della terapia aveva superato l'anno (14,7 mesi) e il 75% dei partecipanti era ancora in terapia con il farmaco.
Grazie al trattamento, circa il 75% dei pazienti ha ottenuto una rapida riduzione del volume splenico, che si è mantenuta per più di un anno di follow-up. Dopo solo un mese di terapia, anche i pazienti con sintomi debilitanti non legati direttamente alla splenomegalia, quali febbre, astenia, sudorazione notturna e prurito hanno raggiunto un miglioramento sintomatologico superiore al 50%, misurato mediante il Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF). Inoltre, i partecipanti, specie quelli dimagriti a causa della malattia, hanno ottenuto un incremento ponderale clinicamente significativo, hanno riacquistato appetito ed energie.

Ulteriori benefici clinici osservati nello studio sono stati un miglioramento dello status funzionale e della capacità di esercizio, accompagnati da una riduzione delle citochine circolanti, che sono di norma molto elevate nei soggetti con mielofibrosi; un effetto, quest'ultimo legato presumibilmente all'inibizione di JAK1. Fatto degno di nota, i miglioramenti si sono verificati indipendentemente dallo status delle mutazioni di JAK del paziente. Una spiegazione biologica plausibile potrebbe essere insita proprio nel calo delle citochine infiammatorie plasmatiche.

Il farmaco è risultato anche ben tollerato. Gli effetti collaterali di tipo non ematologico legati alla terapia sono stati poco frequenti (meno del 10%) e di basso grado. Quelli ematologici sono stati anemia e piastrinopenia; quest'ultima è stata la tossicità dose-limitante. I livelli medi di emoglobina sono diminuiti durante i primi 3-4 cicli di terapia e poi si sono stabilizzati o sono addirittura migliorati continuando il trattamento.

Risultati promettenti, dunque, che dovranno ora essere confermati in fase III dai due studi in corso - COMFORT-I , condotto in Canada, Australia e Stati Uniti, e COMFORT-II, in Europa - che stanno confrontando INC424 con il placebo o con la miglior cura disponibile. Lo scorso novembre, la biotech americana Incyte e Novartis hanno siglato un accordo di licenza in base al quale la prima manterrà i diritti di commercializzazione del farmaco negli Stati Uniti, mentre al colosso svizzero spetteranno quelli per tutti gli altri Paesi.

Se dovesse completare con successo lo sviluppo clinico e arrivare quindi sul mercato, INC424 potrebbe poi trovarsi a competere con TG101348, un altro inibitore orale di JAK2, studiato da Sanofi-aventis insieme con TargeGen, che pure ha già fornito dati incoraggianti in fase I/II.


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