Sindrome di Hunter: farmaci, sperimentazioni, ricerca scientifica e qualità della vita

La mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), o sindrome di Hunter, è una malattia metabolica estremamente rara causata da più di 300 mutazioni diverse a carico del gene IDS, mutazioni che comportano una carenza dell'enzima noto con il nome di iduronato-2-sulfatasi (IDS). La MPS II è una malattia ereditaria a trasmissione recessiva legata al cromosoma X: per questo motivo, ad esserne affetti sono prevalentemente individui di sesso maschile. L'incidenza della patologia, assai variabile a seconda dei Paesi, è stimata in circa un caso ogni 162mila nati maschi. In linea generale, la sindrome di Hunter è una condizione caratterizzata da ritardo mentale, deterioramento fisico e disturbi dell'umore e del comportamento.

Il codice di esenzione della sindrome di Hunter è RCG140 (afferisce al gruppo "Mucopolisaccaridosi").

La mucopolisaccaridosi di tipo II appartiene alla categoria delle malattie da accumulo lisosomiale. Il deficit dell'enzima IDS, infatti, determina un accumulo nei lisosomi (piccoli organelli cellulari) di due specifici mucopolisaccaridi (o glicosaminoglicani, GAG): il dermatan-solfato (DS) e l'eparan-solfato (HS), con conseguenti danni a cervello, vie respiratorie, cuore, fegato, milza, volto, ossa e articolazioni.

Alla nascita, i bambini con MPS II sono normali e i sintomi della patologia compaiono progressivamente, di solito a partire dai 2-4 anni d'età. Nelle varianti più severe della sindrome, che sono anche le più frequenti, i segni clinici comprendono dismorfismi facciali (lingua eccessivamente grande, bocca costantemente aperta, tratti del viso grossolani), epatosplenomegalia (crescita anomala di fegato e milza), rigidità articolare, tunnel carpale, deformazioni ossee (disostosi multipla), bassa statura, disturbi del comportamento e, soprattutto, una regressione psicomotoria che comporta ritardo mentale, sordità, problemi cardiaci, difficoltà respiratorie e segni cutanei (cute a buccia d'arancia sulle scapole e sulle cosce). I pazienti possono manifestare una grave degenerazione della retina, mentre la cornea rimane tipicamente trasparente. Le forme meno gravi della sindrome, a insorgenza tardiva, sono essenzialmente caratterizzate da intelligenza normale, dismorfismi lievi e disostosi. Sono comuni, in questi casi, i problemi uditivi, il tunnel carpale e la rigidità articolare. A seconda della gravità della patologia, l’aspettativa di vita dei pazienti può variare da 10-20 anni a circa 60.

La diagnosi di MPS II si ottiene dall’esame clinico del paziente e dal dosaggio urinario di DS e HS. La conferma diagnostica si raggiunge con la misurazione dell’attività dell’enzima IDS nel siero ematico o nei fibroblasti cutanei e con il test genetico volto ad identificare le mutazioni coinvolte. La diagnosi prenatale, eseguita analizzando l’attività dell’enzima IDS nel liquido amniotico o nei villi coriali, si effettua nel caso in cui sia nota l’esistenza di fattori ereditari.

Il trattamento di una patologia multisistemica come la sindrome di Hunter implica il ricorso a terapie di supporto volte a trattare eventuali complicanze a livello cerebrale, oculare, articolare, uditivo e, soprattutto, respiratorio e cardiaco. Nel 2007 è stata approvata in Europa la terapia enzimatica sostitutiva con infusione dell'enzima ricombinante (idursulfasi). Pur non evidenziando benefici neurologici, il trattamento ha dimostrato miglioramenti nella deambulazione e nel quadro respiratorio, epatico, splenico e cardiaco. Sul fronte della ricerca, invece, si stanno conducendo studi su nuove strategie terapeutiche, che includono l'impiego in vivo della tecnica di editing genomico.

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Per i pazienti italiani con sindrome di Hunter è attiva l'Associazione Italiana Mucopolisaccaridosi e Malattie Affini (AIMPS Onlus)

Fonti principali:
- Orphanet
- González-Gutiérrez-Solana, Luis et al. “Diagnosis and follow-up of patients with Hunter syndrome in Spain: A Delphi consensus.” Medicine vol. 97,29 (2018)

: Autore: Fancesco Fuggetta; 25 Ottobre 2014

Il trattamento della sindrome di Hunter è svolto prevalentemente dalla terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con idursulfase, in uso dal 2006. L’efficacia clinica dell’ERT finora è stata monitorata principalmente dall’Hunter Outcome Survey, il registro tenuto dall’azienda farmaceutica Shire, mentre sono stati condotti pochissimi studi indipendenti. Tra questi, forse il più significativo tra quelli pubblicati è quello coordinato su scala nazionale dal Prof. Maurizio Scarpa (Università di Padova) e finanziato da AIFA. Lo studio, pubblicato sull’Orphanet Journal of Rare Diseases aveva come scopo verificare l’efficacia della terapia nei pazienti Hunter (pediatrici e non) nei diversi centri italiani.

: Autore: Redazione; 07 Ottobre 2014

Uno degli aspetti più impegnativi nella cura delle malattie da accumulo lisosomiale è il trasporto degli enzimi necessari attraverso la barriera ematoencefalica e nel sistema nervoso centrale

La ditta farmaceutica Bioasis Technologies, società pionieristica incentrata sulla fornitura di farmaci terapeutici attraverso la barriera emato-encefalica ("BBB"), ha annunciato l’avvio uno studio per indagare la capacità della sua piattaforma di trasporto ‘Transcend BBB’ di fornire al Sistema Nervoso Centrale, di un modello animale knockout, l'enzima terapeutico necessario per correggere la sindrome di Hunter o mucolpolissacaridosi di tipo II (MPSII).

: Autore: Benedetta Morbelli; 05 Agosto 2014

Un recente studio pubblicato sulla rivista Molecular Genetics and Metabolism ha segnalato un grave rischio per i neonati affetti dalla Sindrome di Hunter: il distress respiratorio neonatale.

La Sindrome di Hunter è una grave patologia genetica da accumulo lisosomiale che comporta gravi problematiche neurologiche e multiorgano, generalmente diagnosticata tra i 2 e i 4 anni d’età.

I dati riportati dalla Dott.sa Dodsworth dell’ Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital di Chicago dimostrano però che la patologia può manifestarsi anche in fase neonatale con problematiche respiratorie anche gravi.

: Autore: Benedetta Morbelli; 30 Luglio 2014

La mucopolisaccaridosi di tipo II, nota anche come sindrome di Hunter, è una rara malattia X-linked causata da una carenza dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi, che catalizza un passo nel catabolismo dei glicosaminoglicani. I glicosaminoglicani si accumulano nei tessuti che interessano più organi e sistemi fisiologici, provocando manifestazioni cliniche che comprendono coinvolgimento neurologico, grave ostruzione delle vie respiratorie, deformità scheletriche e cardiomiopatia. La malattia ha un età variabile di insorgenza e tasso variabile di progressione. In pazienti con patologia grave, la morte avviene di solito nella seconda decade di vita, mentre quelli con malattia meno grave possono sopravvivere fino all'età adulta.

: Autore: Redazione; 28 Luglio 2014

L’esperienza italiana, grazie all’impegno della Dott.sa Concolino e di Shire, pubblicata sull’ Italian Journal of Pediatrics

La sindrome di Hunter è una grave patologia da accumulo lisosomiale legata al cromosoma X e causata dal deficit dell'enzima iduronato-2-solfatasi. Tale deficit comporta l’accumulo nei tessuti e nel cervello di glicosaminoglicani, che causano una progressiva insufficienza organica multisistemica, e quasi sempre portano alla morte prima dei 20 anni d’età.

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT), che consiste in infusioni endovenose settimanali di idursulfasi (analogo dell’enzima mancante nei pazienti), è disponibile in commercio dal 2007, dopo aver dimostrato di migliorare alcuni segni e sintomi della patologia. Dal 2010 la terapia enzimatica sostitutiva viene somministrata anche a domicilio, grazie all’ impegno della Dott.sa Daniela Concolino Pediatra Genetista, Responsabile del Centro Regionale di Pediatria Genetica e Malattie Rare presso l’Università “Magna Graecia” di Catanzaro e al sostegno di Shire, azienda che commercializza la terapia e sostiene economicamente il programma domiciliare ‘Hunter@home’.

: Autore: Redazione; 24 Luglio 2014

Si tratta di AGT-182, terapia sperimentale rivolta al trattamento delle manifestazioni somatiche e neurologiche della patologia

La società biofarmaceutica Shire ha annunciato un accordo con ArmaGen, per la commercializzazione di AGT-182, una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale (ERT) per la Sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo 2) , malattia metabolica rara dovuta alla carenza o assenza di un enzima, l’ iduronato-2-sulfatasi (IDS), che causa l'accumulo nei lisosomi di due specifici mucopolisaccaridi, il dermatan solfato (DS) e l'eparan solfato (HS).

: 13 Novembre 2013

La scoperta italiana: nella Sindrome di Hunter è alterata l’espressione dei geni clock, che controllano la ritmicità circadiana dei processi biologici e sono implicati nelle patologie metaboliche.
Dott. Maurizio Scarpa: “La terapia enzimatica sostitutiva è in grado di invertire il processo”

PADOVA - Nei pazienti affetti da sindrome di Hunter, rara malattia metabolica ereditaria, i geni che controllano i ritmi circadiani (le funzioni biologiche ed i cicli comportamentali che variano ritmicamente nell’arco delle 24 ore) sono alterati. E’ colpa dei geni denominati “clock”, la cui espressione è deregolata dall’accumulo tossico di sostanze che, a causa della malattia, non possono essere correttamente smaltite. I geni clock sono quindi espressi in maniera anomala e questo porta le cellule a perdere il ritmo che regola la proliferazione, la riparazione dei danni al DNA, la risposta infiammatoria e i processi legati all'invecchiamento.
È questa la scoperta dei ricercatori del Dipartimento di Scienze Mediche della Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo (Foggia), coordinati dal Dr. Gianluigi Mazzoccoli e dal Dr. Maurizio Scarpa, pubblicata recentemente su BMC Medical Genomics.