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La variante genetica scoperta in un neonato spagnolo è associata a una presentazione atipica e a un fenotipo insolitamente lieve della malattia

Barcellona (SPAGNA) – Un caso clinico molto particolare ha portato alla scoperta di una nuova mutazione che provoca l'ipofosfatasia: i medici dell'ospedale universitario Vall D'Hebron di Barcellona hanno raccontato il percorso di un bambino, dalla nascita fino alla diagnosi di questa patologia, in uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. La condizione rilevata potrebbe essere una forma neonatale atipica della sindrome, con un fenotipo lieve, molto diverso dalla classica forma neonatale, che può portare a gravi patologie scheletriche e a insufficienza respiratoria.

L'ipofosfatasia è una rara malattia genetica che interessa il metabolismo osseo. L'incidenza delle forme gravi in Europa è stata stimata in 1 caso su 300.000 neonati; quella delle forme lievi non è stata riportata, ma dovrebbe essere più elevata. La malattia è caratterizzata da una ridotta attività dell'enzima fosfatasi alcalina (ALP). Il gene ALPL, che codifica per questo enzima, presenta una considerevole eterogeneità allelica, che potrebbe spiegare i diversi gradi di attività enzimatica e la conseguente variabilità clinica dell'ipofosfatasia.

Le conseguenze della patologia, infatti, variano dalla morte in utero con uno scheletro non mineralizzato, a problemi di dentizione nella vita adulta, fino all'assenza di sintomi. La gravità del disturbo può differire anche tra pazienti con la stessa mutazione. Esistono sei forme di ipofosfatasia: quattro sono classificate in base all'età in cui la patologia ossea diventa evidente, e sono note come ipofosfatasia perinatale, neonatale, infantile e dell'età adulta; le forme a esordio precoce sono le più gravi. L'odontoipofosfatasia, invece, causa esclusivamente manifestazioni dentali, mentre l'ipofosfatasia prenatale benigna è simile alla forma perinatale come età alla presentazione, ma con una prognosi migliore e un miglioramento clinico spontaneo. Alcuni autori includono anche la pseudoipofosfatasia, una forma infantile con valori normali di fosfatasi alcalina.

Il caso riportato è quello di un neonato pretermine, al quale alla nascita è stata rilevata un'opacità corneale. Gli esami del sangue eseguiti per indagare su questo sintomo hanno mostrato basse concentrazioni di fosfatasi alcalina, ma mentre l'opacità corneale è scomparsa dopo una settimana, la fosfatasi alcalina è rimasta bassa in maniera persistente; la radiografia, inoltre, ha rilevato dei cambiamenti ossei suggestivi di rachitismo. Si è quindi passati alla diagnosi differenziale, escludendo le principali cause di un basso livello di fosfatasi alcalina: ipotiroidismo, anemia, bassi valori di magnesio o di zinco, intossicazione da vitamina D, bassa vitamina C, malattia di Wilson o assunzione di determinati farmaci. Ciò ha portato a una sospetta diagnosi di ipofosfatasia.

Il sequenziamento del gene ALPL, del quale sono già state descritte 381 diverse mutazioni, ha rivelato nell'esone 11 una variante eterozigote (c.1292T>A) che non è mai stata descritta in letteratura. “Il nostro paziente non aveva livelli di enzima molto bassi, il che suggerisce che la variante genetica appena identificata possa causare un fenotipo lieve”, spiegano i medici di Barcellona. “Può essere una forma neonatale lieve e atipica, considerando l'età alla presentazione e l'assenza di caratteristiche cliniche, nonostante la presenza di anomalie radiografiche. Tuttavia, non possiamo escludere che possa rappresentare una diagnosi precoce di ipofosfatasia infantile, che ha una prognosi migliore rispetto alle forme neonatali. Non può essere considerata un'ipofosfatasia prenatale benigna, poiché la diagnosi è stata fatta dopo la nascita e il paziente non ha avuto anomalie visibili negli studi ecografici prenatali”.

Per capire se la variante fosse de novo o ereditata, è stata effettuata l'analisi del gene ALPL anche nella madre del neonato: anche la donna, pur essendo asintomatica, mostrava la stessa mutazione. Due anni dopo la diagnosi, i valori di fosfatasi alcalina del bambino restavano bassi, sempre inferiori a 70 UI/L. Attualmente, il piccolo paziente viene monitorato con visite di follow-up periodiche e, in caso di bisogno, gli sarà somministrata la terapia enzimatica sostitutiva con asfotasi alfa. Questo farmaco, infatti, ha dimostrato la sua efficacia nella guarigione delle manifestazioni scheletriche dell'ipofosfatasia; migliora inoltre la funzione respiratoria e motoria nelle forme perinatali e infantili, con un buon profilo di sicurezza.

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