Il prof. Enrico Vidal racconta l'articolato percorso di trattamento vissuto dal piccolo paziente: anni di dialisi intensiva e terapia con il farmaco lumasiran, culminati poi nel trapianto di rene
Aveva solo quattro mesi quando gli è stata diagnosticata una malattia genetica ultra-rara, l'iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), una condizione caratterizzata da una produzione eccessiva di ossalato che porta rapidamente a insufficienza renale e, nei casi più severi, a ossalosi sistemica. Oggi, a sei anni, il bambino sta bene, dopo un lungo e complesso percorso fatto di dialisi intensiva e terapie innovative e concluso con un trapianto di rene. Questo caso rappresenta il primo trapianto di rene isolato eseguito con successo presso l'Azienda Ospedale-Università di Padova in un bambino con ossalosi sistemica, grazie all'impiego della terapia con lumasiran che ha permesso di evitare il trapianto combinato fegato-rene. A raccontarlo è il prof. Enrico Vidal, direttore dall’Unità Operativa Complessa di Nefrologia Pediatrica.
Prof. Vidal, può spiegarci come è stata gestita la grave patologia di questo piccolo paziente?
“Nel nostro caso, la diagnosi di PH1 è stata posta molto precocemente, a circa quattro mesi di vita, in presenza di una già grave compromissione della funzione renale che ha reso necessario l’avvio immediato del trattamento dialitico. Nel tempo, la malattia ha mostrato tutta la sua aggressività, con accumulo sistemico di ossalato e manifestazioni ossee importanti, tra cui fratture patologiche. Questo ci ha obbligato a intensificare progressivamente il trattamento, passando da una dialisi peritoneale iniziale a un regime combinato con emodialisi cronica intensiva, associato alla terapia con lumasiran. Il farmaco, allora sperimentale e quindi somministrato per uso compassionevole, dal 2022 è stato ufficialmente approvato, anche in Italia, per la PH1. Dopo circa tre anni e mezzo di dialisi, siamo riusciti a ridurre in modo significativo i livelli di ossalato circolante, raggiungendo valori di ossalemia compatibili con l’inserimento del piccolo in lista di attesa per trapianto di rene. L’intervento è stato effettuato dopo altri due anni di trattamento combinato con dialisi peritoneale ed emodialisi, in una fase in cui il carico sistemico di ossalato era ormai nettamente ridotto. Questo percorso, della durata complessiva di circa cinque anni e mezzo di dialisi, ha permesso di arrivare al trapianto in condizioni cliniche ottimali, con un controllo della malattia nettamente migliore rispetto a quanto osservavamo in passato”.
Cosa sono la dialisi peritoneale e l’emodialisi cronica, e qual è il loro ruolo nella gestione della PH1?
“La dialisi è una terapia salvavita che sostituisce la funzione dei reni quando questi non sono più in grado di eliminare le sostanze tossiche. Nei bambini piccoli si utilizza spesso la dialisi peritoneale, che sfrutta il peritoneo come membrana filtrante naturale ed è più facilmente gestibile anche a domicilio. Tuttavia, nel contesto dell’iperossaluria primitiva, questo approccio presenta un limite importante: la capacità di rimozione dell’ossalato è relativamente bassa. Per dare un’idea, la clearance dell’ossalato con dialisi peritoneale è significativamente inferiore rispetto a quella ottenibile con emodialisi; studi clinici mostrano che la rimozione di ossalato con dialisi peritoneale può essere anche meno della metà rispetto a quella di una seduta di emodialisi, e spesso, nei casi più severi di iperossaluria, non è sufficiente a bilanciare la produzione endogena di ossalato. Per questo motivo, in pazienti come il bimbo che abbiamo trattato, è necessario ricorrere a regimi di emodialisi intensiva, che nel caso specifico veniva eseguita cinque giorni alla settimana con sedute di quattro ore. L’emodialisi consente una rimozione molto più efficace e rapida dell’ossalato e diventa uno strumento fondamentale non solo per sostituire la funzione renale, ma anche per controllare la malattia a livello sistemico”.
Quali benefici ha portato la somministrazione del farmaco lumasiran?
“Il lumasiran è una terapia innovativa basata su RNA interferente che agisce riducendo la produzione epatica di ossalato, intervenendo quindi direttamente sul meccanismo alla base dell’iperossaluria: nel nostro caso ha avuto un ruolo fondamentale nel ridurre il carico di ossalato e nel rendere più efficace la strategia complessiva. Va però sottolineato che, nei pazienti con malattia già avanzata (insufficienza renale terminale) e ossalosi sistemica, il farmaco da solo non è sufficiente. È la combinazione tra la riduzione della produzione di ossalato (grazie al lumasiran) e l’aumento della sua rimozione (grazie alla dialisi intensiva) che consente di ottenere un reale controllo dell’iperossaluria. Nel nostro paziente, questa strategia combinata ha permesso di ridurre in maniera significativa il carico sistemico di ossalato: il bambino non ha più presentato fratture, la radiografia delle ossa lunghe era normale al momento del trapianto e la crescita staturo-ponderale è risultata ottimale. Si tratta di risultati clinicamente molto rilevanti, che testimoniano un reale impatto del trattamento sulla storia naturale della malattia”.
In questo caso specifico il trapianto di rene era inevitabile? In futuro, grazie alle nuove terapie farmacologiche, diventerà un intervento sempre più raro?
“Nel nostro piccolo paziente si, il trapianto renale era inevitabile, perché il danno renale era già irreversibile al momento della diagnosi di PH1. Tuttavia, questo caso presenta un elemento di grande rilievo: grazie alla combinazione di lumasiran e dialisi intensiva siamo riusciti a eseguire un trapianto di rene isolato e ad evitare il trapianto combinato fegato-rene, che in passato rappresentava lo standard nei casi più severi di iperossaluria. Si tratta di una strategia ancora limitata a pochi casi selezionati: ad oggi, in Europa, sono meno di dieci i bambini trattati con questo approccio. Un aspetto cruciale è stato il controllo del carico sistemico di ossalato prima del trapianto: l’intensificazione dell’emodialisi ha permesso di ridurne in modo significativo i depositi corporei, e questo si è tradotto, nel post-trapianto, in livelli di ossalemia e ossaluria già molto bassi fin dalle fasi iniziali. Questo è un elemento cruciale perché riduce il rischio di deposizione di ossalato nel rene trapiantato e quindi il rischio di disfunzione precoce del nuovo organo. Guardando al futuro, le nuove terapie, in particolare quelle basate su RNA interferente, stanno cambiando profondamente lo scenario nella gestione della PH1. Nei pazienti trattati molto precocemente è possibile immaginare di ritardare significativamente la progressione della malattia e, in alcuni casi, forse anche evitare l’insufficienza renale terminale. Tuttavia, nei pazienti con malattia già avanzata, il trapianto rimane oggi una tappa necessaria. Il messaggio chiave è che nell’iperossaluria primitiva la dialisi pediatrica non è solo un 'ponte' verso questo intervento, ma una terapia salvavita che consente di stabilizzare il bambino, permetterne la crescita e accompagnarlo al trapianto nelle condizioni migliori. Allo stesso tempo, la vera innovazione è rappresentata dalla possibilità di intervenire sempre più precocemente sulla malattia, riducendo la necessità stessa del trapianto”.
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