Il dottor Andrea Pasini racconta due casi clinici di iperossaluria

In pochissimi anni il trattamento della patologia è stato rivoluzionato. Il dr. Andrea Pasini, presidente della Società Italiana di Nefrologia Pediatrica, racconta due casi clinici emblematici

Bologna – Sabato scorso si è conclusa la Hyperoxaluria Awareness Week, la settimana di sensibilizzazione sull'iperossaluria primitiva, una malattia genetica molto rara che può evolvere verso la dialisi e il trapianto epatico e renale. Ma ciò può essere evitato con una diagnosi precoce, ed è per questo che dal 6 all'11 novembre la comunità dei pazienti ha promosso in tutto il mondo diverse iniziative di awareness (come il video diffuso dall'alleanza americana OHF-Oxalosis & Hyperoxaluria Foundation).

OMaR, per celebrare il senso più profondo della settimana appena trascorsa, ovvero una maggiore consapevolezza sull’iperossaluria, ha chiesto al dr. Andrea Pasini di raccontare ai lettori due casi clinici emblematici, che fanno comprendere come, in pochissimi anni, il trattamento della patologia sia stato rivoluzionato. Pasini, responsabile del Programma di nefrologia e dialisi pediatrica presso l'U.O. di Pediatria dell'IRCCS Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna, Policlinico Sant'Orsola, è anche presidente della Società Italiana di Nefrologia Pediatrica (SINePe).

Dottor Pasini, l'iperossaluria primitiva colpisce prevalentemente il fegato e i reni, ma può diventare multisistemica...

L’iperossaluria primitiva può manifestarsi con quadri clinici molto diversi: può infatti avere un esordio molto precoce nei primissimi mesi di vita, con un'evoluzione rapida verso l’insufficienza renale terminale accompagnata dai segni sistemici della malattia, oppure avere un esordio molto più lento e tardivo, che spesso può sfuggire alla diagnosi per molti anni. In ambito pediatrico possiamo trovarci di fronte ad entrambi i quadri. Esistono tre forme di iperossaluria primitiva, con gravità decrescente. La forma più frequente, l’iperossaluria di tipo 1 (PH1), è causata da mutazioni nel gene AGXT, il quale codifica per l’enzima epatico L-alanina-gliossilato amino transferasi (AGT). Si tratta quindi di un difetto metabolico epatico che determina l’aumento dei livelli ematici e dell’escrezione urinaria di ossalato. L’eliminazione degli ossalati a livello urinario causa inizialmente urolitiasi (calcolosi delle vie urinarie), recidivante e bilaterale, che provoca la progressiva riduzione della filtrazione renale. Il rene, quindi, non riesce più ad eliminare tutti gli ossalati, che si accumulano progressivamente nel sangue. Quando i livelli di ossalemia (concentrazione ematica di acido ossalico) raggiungono la sovra-saturazione, si verifica la precipitazione di cristalli insolubili di ossalato di calcio nel rene (nefrocalcinosi) e in altri organi (ossalosi sistemica), con insorgenza di manifestazioni oculari e cardiache, compromissione del midollo osseo, neuropatia, artropatia e fratture.

La terapia di supporto (iperidratazione, alcalinizzanti orali e piridossina) non può fermare l’evoluzione dei casi più gravi, che progrediscono verso l’emodialisi e il trapianto di fegato o di fegato/rene. L’avvento di nuovi farmaci come il lumasiran, che si basa sulla tecnologia dell’RNA interference (RNAi) ed è in grado di ridurre in maniera significativa i livelli plasmatici di ossalato, ha modificato completamente l’approccio a questa malattia, la sua storia naturale e la sua prognosi. Per questo motivo diventa fondamentale arrivare a una diagnosi precoce, prima dell’insorgenza di danni irreparabili a livello renale e sistemico.

Il primo caso clinico che ci racconterà è quello di Alice, una bambina colpita da una forma di malattia molto aggressiva, che è progredita rapidamente.

La storia di Alice è decisamente emblematica, parlando di clinical awareness. Nata da parto cesareo urgente per sofferenza fetale, oligoidramnios e basso peso (prima flag, ossia primo campanello d’allarme di possibile presenza di iperossaluria), è stata sottoposta a intubazione orotracheale alla nascita per alcune ore, poi il quadro respiratorio si è progressivamente normalizzato nelle ore successive. È stata dimessa nella quarta giornata di vita con un valore ancora elevato di creatinina (seconda flag), che nessuno si è preoccupato di ricontrollare. A tre mesi di vita è stata ricoverata per scarso accrescimento (terza flag) ed episodi saltuari di vomito, e poi dimessa con sospetta intolleranza alimentare. Durante il ricovero i suoi valori di creatinina erano ancora elevati (quarta flag), ma stranamente non sono stati considerati.

La Bimba è arrivata alla nostra attenzione perché la radiologa della nostra struttura, durante l’esecuzione dell’ecografia di controllo delle anche (quattro mesi di vita), ha spostato la sonda verso l’alto e ha scoperto reni ingrossati, fortemente iperecogeni, e ci ha chiamato. Al nostro primo controllo, la piccola era già in insufficienza renale al III-IV stadio. Non avendo nefrocalcinosi o calcoli, abbiamo ipotizzato un quadro di displasia renale e sono partite le indagini genetiche per un pannello di malattie, ma il risultato, due mesi dopo, è stato negativo. A questo punto è stata ripetuta un'ecografia renale, con riscontro anche di nefrocalcinosi, e quindi la diagnosi ci è 'apparsa'. Sono stati eseguiti immediatamente gli esami per gli ossalati plasmatici e urinari, e infine il test genetico in urgenza, eseguito a Torino, ha confermato la diagnosi di PH1.

Sapendo che a livello internazionale erano in corso i trial sperimentali di Fase III (Illuminate A, Illuminate B e Illuminate C) per verificare l'efficacia del lumasiran, abbiamo fatto sì che la paziente potesse essere arruolata in uno di questi studi. Da allora sono passati circa due anni, e la bimba è attualmente seguita presso il Bambino Gesù di Roma.

La prima considerazione è che alla diagnosi di patologia renale saremmo potuti arrivare probabilmente già alla nascita facendo l’ecografia, visto l’oligoidramnios e la creatinina elevata. Poi andava fatta la diagnosi di PH1. La seconda considerazione è la necessità di un avvio immediato alla terapia farmacologica, in modo da evitare la dialisi e il trapianto renale.

Il secondo caso è quello di Karim, un ragazzino che oggi ha 13 anni.

Karim arriva da noi (in quanto Centro HUB Regionale di Nefrologia pediatrica e Centro prescrittore di lumasiran) all’età di 12 anni, con una diagnosi di PH1 appena fatta, anche se la sua storia clinica inizia molto prima. Sesto di sei fratelli (il primogenito morto all’età di 16 anni in Marocco per insufficienza renale terminale e calcolosi), nasce da genitori cugini di primo grado. La sua storia inizia ad 8 anni con un primo ricovero per dolore addominale e ritenzione urinaria per un calcolo incuneato nell’uretra. A quel primo episodio ne seguiranno numerosi altri, sempre per colica renale, trattati con litotrissia e posizionamento di stent ureterali. Il bambino viene seguito principalmente dagli urologi pediatri, ma esegue anche esami urinari per calcolosi in Pediatria, con riscontro di ipocitraturia ed iperossaluria, alla quale non viene dato peso. Dopo l’ennesimo episodio di colica, e dato il riscontro ecografico di diversi calcoli renali bilaterali, viene effettuato il test genetico nel marzo 2019, refertato a giugno 2021 con mutazione in omozigosi suggestiva per PH1. Quando arriva al nostro ambulatorio, Karim presenta ecograficamente 4 calcoli di 4-6 mm al rene destro e 5 di circa 8 mm al sinistro. Poco dopo il bambino inizia la terapia con lumasiran e attualmente, a distanza di 18 mesi, presenta una sola formazione calcolotica di 5 mm a destra e non ha più avuto coliche renali.

Alla luce di questi casi clinici, quali riflessioni possiamo fare? Cosa ci hanno insegnato?

La prima riflessione da fare è relativa al timing della diagnosi. In ambito nefrologico pediatrico, anche prima dell’arrivo delle nuove terapie, di fronte ad un quadro di nefrocalcinosi o di calcolosi uno screening metabolico allargato viene sempre fatto, per cui è difficile che la diagnosi di iperossaluria non venga posta in tempi brevi. Lo stesso non si può dire, purtroppo, per le Pediatrie e per i pediatri di libera scelta, anche se negli ultimi due anni, grazie anche all’aiuto delle aziende interessate, è stata svolta un’attività d’informazione estesa che sta dando i suoi frutti. I risultati non li vediamo ovviamente nel numero di nuovi casi diagnosticati (l’iperossaluria è una patologia veramente rara), ma nel numero di pazienti che ci vengono inviati da fuori per calcolosi o nefrocalcinosi, decisamente superiore rispetto al passato. Temo che questo risultato sia più difficile da ottenere nell’ambito dell’adulto, dove i numeri delle calcolosi e soprattutto i quadri non metabolici sono estremamente superiori, e quindi il rischio di sottovalutazione è maggiore.

I due casi presentati ci insegnano inoltre l’efficacia dei nuovi farmaci RNAi. Nel caso di Karim si è potuto migliorare velocemente il quadro renale, evitando la progressione, anche se lenta, verso l’insufficienza renale cronica. Anche il counselling prenatale può giovarsi fortemente di questa nuova opportunità terapeutica. A Milano e Torino hanno potuto somministrare la terapia già alla nascita a due neonati con diagnosi prenatale di PH1, fatta perché entrambi avevano un fratello malato già sottoposto a trapianto nei primi due anni di vita per una forma di iperossaluria molto aggressiva, come quella di Alice. Entrambi i bimbi stanno andando molto bene, con funzione renale perfetta e malattia in pieno controllo. Come per tutti i farmaci nuovi, siamo ovviamente attenti a quanto potrà succedere nel lungo termine, in particolare in relazione a possibili effetti collaterali, che al momento, però, anche confrontandoci con i colleghi, non sembrano evidenziarsi. Lumasiran, quindi, sta confermando in pieno tutte le grandi aspettative che avevamo al suo riguardo, e sta cambiando radicalmente la storia naturale della malattia. L’unica perplessità al riguardo potrebbe essere quella del costo elevato del farmaco, riferendomi però solo ai pazienti più grandi, con quadri clinici molto più lievi e poco evolutivi.

Questa settimana, dal 15 al 17 novembre, si svolgerà a Taranto il 37° congresso nazionale SINePe. Quali saranno i principali temi trattati?

Il nostro congresso nazionale rappresenta l’occasione per fare il punto su tutte le novità in ambito nefrologico a livello internazionale e per confrontarci sull’attività clinica e di ricerca scientifica portata avanti nei singoli centri. Quest’anno a Taranto si parlerà di un argomento di estrema attualità non solo in ambito nefrologico, cioè di inquinamento ambientale (epigenetica, oncogenesi e nefropatie), di sindrome emolitico uremica (nella regione Puglia è in essere lo screening precoce di questa malattia) e di dieta nella malattia renale cronica. Inoltre, ci sarà una tavola rotonda dedicata a tre nuovi farmaci in formulazione long-acting per la cura di patologie genetiche rare.

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