Terapia genica

In Europa, la domanda di approvazione del farmaco dovrebbe essere presentata entro la fine dell’anno

Cambridge (USA) - In occasione del 46° Congresso Annuale della European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sono stati presentati i dati aggiornati relativi al programma di sviluppo clinico della terapia genica sperimentale elivaldogene autotemcel (eli-cel) per pazienti con adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD), compresi i risultati a lungo termine dello studio di Fase II/III Starbeam (ALD-102/LTF-304) e i dati dello studio di Fase III (ALD-104).

L’adrenoleucodistrofia (ALD) è un raro disturbo metabolico legato al cromosoma X. Si stima che la malattia colpisca in tutto il mondo un neonato maschio su 21.000. L’ALD è dovuta ad alcune mutazioni del gene ABCD1 che influenzano la produzione della proteina ALDP, causando, di conseguenza, un accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) soprattutto nella corteccia surrenale, nella sostanza bianca del cervello e nel midollo spinale. Il 40% circa dei maschi affetti da adrenoleucodistrofia sviluppa la CALD, la forma cerebrale, e più severa, di ALD. La CALD è una malattia progressiva che comporta la degenerazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose presenti nel cervello, deputate al pensiero e al controllo dei muscoli. In genere, i sintomi della patologia iniziano a manifestarsi nella prima infanzia e, se non trattati, causano nella maggior parte dei pazienti una perdita severa delle funzioni neurologiche e, in ultimo, il decesso.

Eli-cel è una terapia genica sperimentale una tantum sviluppata da bluebird bio per affrontare la causa genetica che sottende la CALD, attraverso l’aggiunta di copie funzionali del gene ABCD1 nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente, trasdotte ex vivo con il vettore lentivirale (LVV) Lenti-D. L’aggiunta di un gene funzionale permette ai pazienti di produrre la proteina ALDP, che si pensa sia in grado di interrompere l’accumulo tossico di VLCFA nel cervello.

I risultati aggiornati dello studio Starbeam (studio ALD-102 e relativo studio di estensione LTF-304)

Nello studio ALD-102 è stata completata la fase di arruolamento. Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al mese di gennaio 2020 e rappresentano una popolazione totale di 32 pazienti con un follow-up mediano di 30 mesi. A gennaio 2020, dei 32 pazienti che hanno ricevuto eli-cel, 20 hanno completato il trial ALD-102 e sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine (LTF-304). Altri 9 pazienti continuano ad essere seguiti in ALD-102 e non hanno raggiunto i 24 mesi post-trattamento. Come precedentemente segnalato, 2 pazienti si sono ritirati dallo studio a discrezione dello sperimentatore, di cui un paziente che ha subito una rapida progressione della malattia all'inizio dello studio, con conseguenti disabilità funzionali maggiori (MFD) e decesso.

L'endpoint primario di efficacia dello studio è la percentuale di pazienti vivi e senza MFD al mese 24 di follow-up. Tra i pazienti che sono arrivati o sarebbero arrivati al mese 24, l'87% ha raggiunto l'endpoint primario e continua ad essere vivo e libero da MFD dopo più di 2 anni di follow-up. Quattordici pazienti hanno almeno 4 anni di follow-up, compresi 10 pazienti che sono arrivati almeno alla visita di follow-up del quinto anno. I 9 pazienti dello studio ALD-102 che non hanno raggiunto il mese 24, non hanno mostrato alcuna evidenza di MFD.

Sono stati riportati anche i dati su diversi esiti di efficacia esplorativi e secondari, tra cui: le variazioni dell’indice delle funzioni neurologiche (NFS), una scala a 25 punti utilizzata per valutare la severità della disfunzione neurologica generale; la risoluzione della diffusione del gadolinio (GdE), un indicatore di infiammazione attiva nel cervello; la variazione del punteggio di Loes, una misurazione tramite risonanza magnetica (MRI) delle variazioni della sostanza bianca nei casi di CALD. Dei 32 pazienti trattati, 31 hanno mostrato un NFS stabile a seguito del trattamento (definito come NFS <4, senza una variazione >3 rispetto al basale), mentre 24 pazienti hanno mantenuto un NFS pari a 0. Un NFS pari a 0 indica che non sussistono problemi legati alle funzioni neurologiche. In generale, i punteggi sulla scala di Loes si sono stabilizzati entro 12-24 mesi e non è stata più riscontrata la GdE nella maggior parte dei pazienti in seguito al trattamento con eli-cel.

L'endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti con malattia da rigetto (GvHD) acuta (≥ Grado 2) o cronica entro il 24° mese. La GvHD è una condizione che può verificarsi in seguito a un trapianto allogenico di CSE, in cui le cellule donate percepiscono il corpo del ricevente come estraneo e lo attaccano. Non sono stati segnalati eventi di GvHD acuta o cronica in seguito al trattamento con eli-cel. Non vi sono state segnalazioni di fallimento o rigetto del trapianto.

Inoltre, ad oggi non vi sono stati casi di lentivirus competente per la replicazione o di oncogenesi inserzionale. È stata effettuata la Integration Site Analysis (ISA) per stabilire il pattern di integrazione a seguito dell’infusione della terapia genica e per valutare la presenza di cloni dominanti o in espansione. In un paziente, attualmente arruolato in LTF-304 per il follow up a lungo termine, è stato osservato un caso di espansione clonale benigna con tre integrazioni distinte nel DNA della cellula, in corrispondenza dei geni ACER3, RFX3, e MECOM. Alla data della visita del mese 62, nel marzo 2020, il paziente è risultato clinicamente stabile. Le analisi del midollo osseo non hanno mostrato segni di displasia (proliferazione cellulare anomala) o di anomalie molecolari.

Il regime terapeutico, comprendente mobilizzazione/aferesi, condizionamento e infusione di eli-cel, ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza e tollerabilità che rispecchia gli effetti già noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento. Nello studio ALD-102, 3 eventi avversi (EA) sono stati ritenuti presumibilmente associati al prodotto farmaceutico e comprendono un evento avverso grave (SAE), di cistite virale BK, e due eventi avversi (EA) non gravi, di vomito. Tutti e tre gli EA si sono risolti con il ricorso a terapie standard.

I risultati aggiornati dello studio ALD-104

Attualmente, bluebird bio sta arruolando i pazienti nel trial ALD-104, uno studio di Fase III disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di eli-cel in pazienti affetti da CALD dopo condizionamento mieloablativo con busulfano e fludarabina, un regime di condizionamento chemioterapico diverso da quello utilizzato in ALD-102 (busulfano e ciclofosfamide). L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di pazienti vivi e liberi da MFD al mese 24, mentre l’endpoint primario di sicurezza è la percentuale di pazienti con attecchimento dei neutrofili dopo l’infusione di eli-cel. Tutti i dati riportati di seguito sono aggiornati al febbraio 2020.

Nello studio ALD-104, i 13 pazienti attualmente partecipanti hanno raggiunto, ad oggi, una mediana di 6.1 mesi di follow-up. Tutti e 13 i pazienti hanno raggiunto l’attecchimento in neutrofili e 12 pazienti, su 13 valutabili, hanno ottenuto l’attecchimento delle piastrine (alla data di cut-off si era in attesa dell’attecchimento delle piastrine in un paziente). A causa della durata limitata del follow-up, ad oggi sono stati presentati solamente i dati sulla sicurezza.

Nello studio ALD-104 non sono stati segnalati eventi di GvHD acuta o cronica o casi di fallimento o rigetto del trapianto, casi di oncogenesi inserzionale o di lentivirus competenti per la replicazione. Il regime terapeutico, con mobilizzazione/aferesi, condizionamento e infusione di eli-cel, ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza e tollerabilità che rispecchia gli effetti già noti della mobilizzazione/aferesi e del condizionamento. Due eventi avversi (EA) di pancitopenia sono stati considerati potenzialmente associati al prodotto farmaceutico. Lo sperimentatore principale ha considerato i due EA in corso, diagnosticati dopo l’infusione di eli-cel, come sospette reazioni avverse serie inattese. Al mese di febbraio 2020 risultava un ulteriore EA, grave, di mielite trasversa, diagnosticato in presenza di un’infezione virale (positività ad adenovirus e rinovirus/enterovirus) circa sei mesi dopo l’infusione di eli-cel. Tale evento è stato ritenuto non associato al trattamento.

“I pazienti affetti da CALD subiscono una rapida diminuzione della funzione neurologica dopo l’esordio iniziale dei sintomi clinici,” ha dichiarato il Dr. Jörn-Sven Kühl, Department of Paediatric Oncology, Haematology and Haemostaseology, Centre for Women's and Children's Medicine, Ospedale Universitario di Lipsia. “Per questa ragione, la diagnosi e il trattamento precoci sono essenziali per arrestare la progressione della malattia e conservare le funzioni neurologiche. Nello studio di Fase II/III Starbeam, 31 pazienti su 32 hanno conseguito un indice delle funzioni neurologiche (NFS) stabile, ad indicare che la progressione della malattia si era stabilizzata, con minima perdita delle funzioni neurologiche, dopo l’infusione di eli-cel. I risultati presentati all’EBMT 2020 sono estremamente incoraggianti e indicano che il trattamento con eli-cel potrebbe prevenire il deterioramento neurologico dei maschi affetti da CALD”.

L’azienda bluebird bio prevede di presentare la domanda di approvazione di eli-cel entro la fine del 2020 in Europa, ed entro la metà del 2021 negli Stati Uniti.

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