Terapia genica

All’Università della California è stato messo a punto un potenziale trattamento mirato alla causa genetica della patologia: iniziata la prima sperimentazione sull’uomo 

I pazienti affetti da cistinosi, una rara malattia metabolica ereditaria, affrontano ancora significative esigenze insoddisfatte dal punto di vista terapeutico: il trattamento attualmente a disposizione per la patologia consiste nella somministrazione di elettroliti, alcali, fosfati e vitamina D, a cui si aggiunge l’impiego di indometacina, che migliora lo stato generale e la crescita, e di cisteamina, che rallenta significativamente la progressione della malattia verso l’insufficienza renale. Nonostante abbia portato grandi benefici ai pazienti, l’uso di cisteamina comporta però diversi effetti collaterali e la ricerca di nuove opzioni terapeutiche continua: da questo punto di vista, la terapia genica con cellule staminali ematopoietiche autologhe rappresenta un nuovo potenziale approccio per il trattamento della cistinosi, come spiega un articolo recentemente pubblicato su médecine/sciences.

QUANDO LA CISTINOSINA NON FUNZIONA

La cistinosi è caratterizzata da un patologico accumulo della molecola di cistina nei lisosomi delle cellule dell’organismo. È una condizione rara e ha una prevalenza di un caso ogni 100.000-200.000 nati. Quando la cistina non viene smaltita correttamente danneggia organi e tessuti, in particolare i reni. Nella quasi totalità dei casi, infatti, la cistinosi comporta una compromissione renale che, se non adeguatamente trattata, può progredire fino all’insufficienza d’organo e condurre a morte prematura: in questo caso si parla di cistinosi nefropatica, a sua volta suddivisa in infantile e giovanile. La prognosi dipende dalla forma della malattia, che è più grave se insorge nell’età infantile e molto meno severa se si manifesta negli adulti, che in genere presentano solamente lacrimazione e fotofobia (cistinosi oculare).

Il gene responsabile della patologia è denominato CTNS e codifica per la cistinosina, una proteina che si trova nella membrana dei lisosomi ed è deputata al trasporto della cistina. In tutte e tre le forme di cistinosi sono state riscontrate mutazioni in questo gene: se nelle forme più lievi la cistinosina conserva un certo grado di funzione residua, in quelle più gravi si verificano mutazioni che inficiano totalmente il funzionamento della proteina.

TRATTARE LA CISTINOSI OGGI… E DOMANI

Il trattamento attuale per la cistinosi, oltre a includere terapie di supporto per la gestione della sintomatologia (ad esempio fosfati e vitamine), si basa sul farmaco cisteamina, che tuttavia, pur avendo rivoluzionato la gestione terapeutica della patologia e contribuito ad un significativo aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti, non rappresenta un’opzione curativa. La cisteamina è disponibile per le persone affette da cistinosi dal 1990, ma da allora non sono stati fatti ulteriori passi avanti nel trattamento della patologia. Inoltre, pur essendo in grado di rallentare l’accumulo di cistina nelle cellule, questo farmaco causa forti disturbi gastrici e uno sgradevole odore sulfureo di alito e sudore, fattori che compromettono l’aderenza alla terapia da parte dei pazienti. Trovare una valida alternativa terapeutica è quindi una vera e propria necessità per malati, medici e sistemi sanitari. 

Impiegando un modello animale di cistinosi, in grado di emulare le principali complicanze della malattia, un gruppo di ricercatori guidato dalla prof.ssa Stephanie Cherqui, dell’Università della California San Diego (UCSD), ha utilizzato le cellule staminali del midollo osseo come veicolo per portare una versione sana del gene CTNS nei tessuti, dimostrato che il trapianto di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche geneticamente modificate sembra essere in grado di determinare una significativa riduzione dell’accumulo di cistina nell’organismo e la conservazione a lungo termine della funzionalità renale, oculare e tiroidea. I favorevoli risultati ottenuti sono stati di supporto per procedere verso la sperimentazione di questo approccio di terapia genica sull’uomo. A tale scopo, i ricercatori della UCSD hanno lavorato a stretto contatto con i rappresentanti della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per stabilire gli studi atti a definire il profilo farmacologico e tossicologico del candidato farmaco e quelli per la produzione del vettore lentivirale attraverso cui trasferire il gene CTNS sano nelle cellule staminali, ma anche per definire la progettazione della sperimentazione clinica vera e propria, tutti dati necessari per poter ufficialmente depositare una domanda di Investigational New Drug (IND), ossia una richiesta di autorizzazione che si inoltra alla stessa FDA per procedere velocemente con un trial clinico nel caso di farmaci sperimentali idealmente in grado di trattare patologie gravi e mortali. La domanda è stata autorizzata dall’Agenzia statunitense a dicembre del 2018 e la prima sperimentazione della terapia nei pazienti è iniziata nella seconda metà del 2019.

LO STUDIO CLINICO SULLA TERAPIA GENICA

La terapia genica in questione, denominata CTNS-RD-04, verrà quindi valutata in un primo trial clinico di Fase I/II, in cui il farmaco sarà somministrato a sei pazienti adolescenti o adulti (al di sopra dei 14 anni di età) affetti da cistinosi. Lo studio, che verrà sempre condotto dal gruppo della prof.ssa Cherqui all’Università della California, è previsto che termini nel 2024.

L’obiettivo della sperimentazione è dimostrare che le cellule staminali modificate con il gene CTNS sano attecchiscano nel midollo osseo del paziente per poi moltiplicarsi e differenziarsi, fornendo all’organismo una popolazione di cellule in grado di garantire la produzione di una forma di cistinosina non difettosa e bloccando, così, la progressione della malattia. Se questo approccio si rivelasse efficace potrebbe rappresentare una terapia risolutiva per la cistinosi, con benefici a lungo termine e con la potenziale capacità di prevenire le più gravi complicanze associate alla malattia e l’eventuale ricorso al trapianto di rene.

Le speranze che questa opzione si concretizzi ci sono, e i dati preliminari a supporto anche, ma è fondamentale sottolineare che, ad oggi, la terapia è ancora nelle prime fasi di studio, e che il percorso di un farmaco dal bancone del laboratorio al letto del paziente è lungo e complicato. A tutto questo si aggiunge il fattore economico, che spesso pregiudica l’inizio o il proseguimento degli studi clinici sui medicinali, specialmente quando si tratta di malattie rare: per lo sviluppo della terapia CTNS-RD-04, come riportato dall’autrice della pubblicazione, è stato finora fondamentale il contributo della Cystinosis Research Foundation, oltre a quello di altri enti benefici statunitensi.

Per maggiori informazioni sul funzionamento della terapia genica CTNS-RD-04 e sullo studio clinico in corso è possibile leggere l’articolo pubblicato su Osservatorio Terapie Avanzate.

Seguici sui Social

Iscriviti alla Newsletter

Iscriviti alla Newsletter per ricevere Informazioni, News e Appuntamenti di Osservatorio Malattie Rare.

Sportello Legale OMaR

Tutti i diritti dei talassemici

Le nostre pubblicazioni

Malattie rare e sibling

30 giorni sanità

Speciale Testo Unico Malattie Rare

Guida alle esenzioni per le malattie rare

Con il contributo non condizionante di

Partner Scientifici

Media Partner


Questo sito utilizza cookies per il suo funzionamento. Maggiori informazioni