atrofia muscolare spinale, professor Enrico BertiniIl dato emerge dal trial “NURTURE”, ancora in corso in 15 centri clinici nel mondo.
In occasione del Convegno di Famiglie SMA, OMaR ha intervistato il Prof. Enrico Bertini, responsabile della sperimentazione all’Ospedale Bambino Gesù

La prima grande rivoluzione terapeutica per l’atrofia muscolare spinale (SMA) è arrivata alle soglie del 2017, con l’autorizzazione all'immissione in commercio di Spinraza, il nome commerciale di nusinersen. Si tratta di un oligonucleotide antisenso (ASO) sviluppato dalle aziende IONIS e Biogen: se somministrato nel liquido cerebrospinale dei pazienti riesce ad intervenire su uno di quei complessi meccanismi molecolari che codificano l’informazione genetica dal gene alla proteina, e fa sì che possa essere prodotta una proteina SMN funzionale. Nusinersen non agisce sul gene mutato SMN1, che è alla base della SMA, bensì su SMN2, consentendo a questo secondo gene di produrre una proteina completa, in grado di funzionare normalmente e di sostituire la proteina SMN originariamente mancante.

Il primo studio clinico con nusinersen su bambini con SMA (di tipo 1 e 2) è stato avviato negli Stati Uniti nel 2013. I trial a seguire, condotti in diversi Paesi, tra cui anche l’Italia, hanno velocemente dato una serie di ottimi risultati, che hanno permesso di ottenere l’autorizzazione accelerata alla commercializzazione della terapia da parte della Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti (2016) e, poco tempo dopo (giugno 2017), dalla Commissione Europea, in seguito al parere positivo espresso dall'apposito comitato dell'EMA, l'Agenzia Europea per i Medicinali. In Italia, l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata concessa dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ad ottobre 2017, aprendo l’inizio di una nuova era per le famiglie italiane colpite da SMA.

Ad oggi, in Italia sono in corso due diversi studi clinici con nusinersen per pazienti SMA, uno su neonati presintomatici con SMA (denominato NURTURE) e l’altro su bambini con malattia ad insorgenza tardiva (denominato CHERISH). Il Prof. Enrico Bertini, Responsabile del trial NURTURE all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, illustra questo importante studio all’Osservatorio Malattie Rare.

Quale è l’obiettivo dello studio clinico NURTURE e come si svolge?

NURTURE è un trial di Fase II, condotto in aperto, che valuta l’efficacia e la sicurezza di nusinersen in neonati presintomatici con una diagnosi genetica prenatale (che hanno quindi già casi di SMA in famiglia) o neonatale (reclutati in corso di screening neonatale). Questo studio è stato avviato nel 2105 e si svolge in 15 centri clinici nel mondo, di cui due in Italia: uno, appunto, all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, e l’altro al Centro Clinico NeMO dell’Ospedale Niguarda di Milano. Si tratta di un trial che si prolungherà nel tempo, almeno per cinque anni, perché include neonati che hanno due o tre copie del gene SMN2. Quindi non solo bambini che predittivamente potrebbero sviluppare la SMA1, che mostrano subito i segni della patologia, ma anche quelli con SMA2 e SMA3, in cui i sintomi della patologia si sviluppano più tardi e per i quali è quindi importante studiare gli effetti della terapia a lungo termine. Tra tutti i centri clinici, sono stati arruolati 25 neonati di età inferiore alle 6 settimane: di questi, due sono trattati e seguiti al Bambino Gesù e un altro al Centro Clinico NeMO. Si tratta di bambini che entrano nello studio clinico praticamente appena nati, e questo permette di intervenire precocemente sulla patologia, punto fondamentale per i pazienti SMA1 e altrettanto importante per rallentare o bloccare la sintomatologia nei bambini SMA2 o SMA3. La somministrazione di nusinersen avviene mediante punture lombari, con un’alta frequenza nei primi due mesi per poi proseguire con una puntura ogni quattro mesi. Nel primo anno di vita, il neonato riceve 6 somministrazioni in tutto, mentre ne riceve 3 all’anno per gli anni a seguire. Si tratta, ovviamente, di una procedura complessa che richiede l’intervento di un’intera équipe di specialisti, che comprende anestesisti, rianimatori e neuropsichiatri infantili. Bisogna anche ricordare che diversi bambini con SMA hanno gravi problemi di scoliosi alla colonna vertebrale, e bisogna quindi mettere in atto un intervento ancora più complesso.

Viste l’età dei partecipanti, la procedura di somministrazione e la durata del trial, si tratta di uno studio che ha un importante impatto sui bambini e sulle famiglie. Ci può dire quali sono, in compenso, i benefici clinici sui piccoli pazienti?

Ormai sono passati tre anni dall’inizio della somministrazione, e devo dire che i benefici sono impressionanti. Innanzitutto, tutti e 25 i bambini che stanno partecipando allo studio, nei vari Paesi del mondo, sono ancora vivi, e già questo è un risultato notevole. Inoltre, non hanno bisogno di una ventilazione permanente per respirare e hanno una funzione motoria decisamente al di sopra di ciò che si prevede con la naturale progressione della malattia. Esiste una buona percentuale di bambini con SMA2 per i quali, dopo tre anni, non vi sono ancora segni di comparsa dei sintomi, e una più bassa percentuale di bambini SMA1 che hanno una sintomatologia molto attenuata. La cosa molto interessante è che gli effetti della terapia con nusinersen si continuano a vedere nel tempo, e nei rari pazienti che presentano qualche sintomo residuo, questo va migliorando. Al Bambino Gesù stiamo seguendo due gemelli con SMA1 che hanno avuto la prima somministrazione del farmaco a 10 giorni di vita. Entrambi adesso camminano, hanno iniziato a muovere i primi passi verso i due anni. La sorella maggiore di questi due gemelli, anche lei con SMA1, ha avuto un decorso della patologia molto diverso, con un intervento di tracheostomia a soli 2 mesi di vita. Esempi del genere fanno capire quale sia il reale impatto clinico di questa nuova terapia per i pazienti SMA e per le loro famiglie. Certo, non si tratta di un percorso terapeutico facile: le somministrazioni devono essere effettuate per tutta la vita e probabilmente ci vorranno un po’ di anni per capire il beneficio globale, soprattutto per i pazienti più gravi. Ma sul fronte della SMA, la ricerca clinica sta avanzando molto rapidamente, gli studi clinici di terapia genica stanno muovendo i primi passi anche in Italia e altre interessanti molecole che agiscono a livello dell'RNA sono in via di sviluppo. Speriamo che in un prossimo futuro ci siano altre nuove terapie a disposizione dei pazienti, con diversa modalità di somministrazione.

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