Exchange Academy: Sharing the path in XLH

Gli specialisti dei centri di riferimento per la patologia si sono riuniti a Milano per un confronto sulla gestione clinica dei pazienti

Nel caso dell’ipofosfatemia legata all’X (XLH), la più frequente forma di rachitismo di origine genetica, la diagnosi viene spesso paragonata ad un vero e proprio ‘puzzle’. Questo perché, nell’identificazione della patologia, gli elementi da considerare sono tanti e diversi: dai marcatori clinici, radiologici e biochimici alle alterazioni della crescita e del metabolismo osseo, passando per le manifestazioni rachitiche e i segni di ipertensione endocranica. A ricordare questo aspetto è stata anche Luisa De Sanctis, responsabile della Struttura semplice dipartimentale di Endocrinologia pediatrica dell’AOU Citta della Salute e della Scienza di Torino, intervenuta durante il convegno “Exchange Academy: Sharing the path in XLH, svoltosi lo scorso fine gennaio, a Milano, e riservato ai clinici dei centri di riferimento italiani per l’ipofosfatemia legata all’X.

Sono gli stessi pazienti a riferire quanto sia problematica la diagnosi di XLH, come dimostrato anche dalle testimonianze raccolte nel book “Sulle proprie gambe. Racconti di XLH e rachitismo ipofosfatemico”, un piccolo volume realizzato dall’Osservatorio Malattie Rare (OMaR), con il contributo incondizionato di Kyowa Kirin, che è stato presentato in anteprima in occasione dell’evento e che sarà presto disponibile anche per il grande pubblico.

Ed è proprio in tema di diagnosi che la dott.ssa De Sanctis ha sottolineato come, nell’ipofosfatemia legata all’X, sia di fondamentale importanza il ruolo dei pediatri, perché proprio loro hanno il compito di intercettare sin da subito i pazienti. “Il pediatra vede un deficit di vitamina D e non lo collega subito alla XLH – ha spiegato l’esperta – ma il dubbio deve venire se, nonostante la terapia con calcio e vitamina D attiva, i sintomi clinici non migliorano. In questi casi si deve monitorare il fosfato ma anche altri marker biologici, come la fosfatasi alcalina o i livelli di paratormone, che, se nel caso del deficit di calcio sono aumentati, nella XLH sono solitamente normali”, ha continuato la dott.ssa De Sanctis, citando anche le recenti raccomandazioni sulla gestione clinica della XLH, pubblicate su Nature Reviews Nephrology.

Un’altra figura chiave nella diagnosi della XLH è l’ortopedico, che spesso è il primo specialista a cui si rivolgono i pazienti che manifestano i sintomi della patologia, come ha ricordato nel suo intervento Antonio Memeo, Direttore dell'Unità Operativa Complessa di Ortopedia e Traumatologia pediatrica presso l'ASST Gaetano Pini-CTO di Milano: “spesso, queste persone arrivano da noi ortopedici perché si sono fratturate una gamba, perché camminano male o perché hanno preso una storta”.

Sono le ossa e lo scheletro, infatti, ad essere principalmente coinvolti nell'ipofosfatemia legata all’X, chiamata anche rachitismo ipofosfatemico legato all’X, la più comune causa ereditaria di carenza di fosfato. La XLH è associata a gravi complicanze, che includono rachitismo, deformità agli arti inferiori, dolore, scarsa mineralizzazione dei denti e bassa statura, a cui si aggiungono, negli adulti, iperparatiroidismo, osteomalacia, entesopatie (alterazioni artritiche delle giunzioni osteo-tendinee), artrosi e pseudofratture. La malattia è provocata dalla mutazione del gene PHEX, che determina un eccessivo aumento di produzione del fattore di crescita fibroblastico 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23), proteina implicata nella regolazione del metabolismo del fosfato (un elemento fondamentale per la cellula e per la salute dello scheletro).

Al convegno di Milano, a caratterizzare nel dettaglio la malattia è stata Natascia Di Iorgi, della Clinica Pediatrica ed Endocrinologia dell’Istituto Giannina Gaslini di Genova, che ha spiegato le caratteristiche del rachitismo, nelle sue diverse forme, e le differenze con altre patologie ossee, come l’osteoporosi. Infatti, mentre il rachitismo è caratterizzato da un’inadeguata quantità di minerali rispetto alla matrice ossea, l’osteoporosi non presenta questa carenza. “Mai l’osteoporosi porterà al rachitismo – ha dichiarato Di Iorgi – a meno che non sia associata ad un deficit di vitamina D, mentre il contrario è possibile”.

Nella XLH, per via della carenza di fosfato, le ghiandole paratiroidi stimolano particolari cellule, dette osteoclasti, a liberare il fosfato stesso contenuto nelle ossa per riequilibrare la sua quantità nel sangue. Questo processo, tuttavia, finisce per indebolire proprio l’osso. La terapia classica per l’ipofosfatemia legata all’X consiste, perciò, nella somministrazione di vitamina D attiva (il calcitriolo) e di sali di fosfato inorganico, da assumere per tutta la vita, sia per gli adulti, sia per i bambini. Un trattamento, questo, che può portare a complicanze legate a un eccessivo accumulo di calcio nei reni.

Oltre a questa terapia di supporto, la XLH comporta quasi sempre il ricorso alla chirurgia, per la correzione delle deformità ossee legate al rachitismo. All’incontro di Milano, il dott. Memeo ha parlato dei diversi approcci chirurgici per l’ipofosfatemia legata all’X, come l’epifisiodesi per la correzione del ginocchio valgo, un intervento che può essere applicato anche al ginocchio varo, caratteristico dei pazienti con XLH. Nel corso della sua esperienza professionale, Memeo ha spiegato di aver finora operato, presso il suo centro, 25 pazienti con rachitismo e soltanto uno con XLH, sottolineando, tuttavia, la concreta possibilità che tra le persone con rachitismo, quelle affette da XLH siano più di quanto si pensi, per via del fatto che questa malattia, in molti casi, può non essere mai correttamente identificata.

Nel trattamento della XLH, tuttavia, la novità principale è che in Europa, nel 2018, è stato approvato il nuovo farmaco burosumab, un anticorpo monoclonale sviluppato da Kyowa Hakko Kirin che, a differenza della terapia standard, agisce direttamente sul meccanismo biologico che provoca l'ipofosfatemia legata all'X. La molecola, infatti, è progettata per legarsi all'ormone FGF23 e per inibirne l'attività biologica. In questo modo, ne blocca la produzione in eccesso e aumenta il riassorbimento renale del fosfato e la produzione di vitamina D attiva.

Nel corso dell’Exchange Academy, ad illustrare i principali dati clinici sull’impiego di burosumab per il trattamento dell’ipofosfatemia legata all’X è stata la prof.ssa Giovanna Weber, dell’UO di Pediatria dell’Ospedale San Raffaele di Milano. Nelle sperimentazioni, il farmaco ha ampiamente dimostrato la propria efficacia nella riduzione della gravità del rachitismo e delle deformità agli arti inferiori, determinando un aumento statisticamente significativo della crescita e miglioramenti nella capacità di deambulazione, misurata nei pazienti tramite il test del cammino in 6 minuti (6 Minutes Walk Test). Burosumab, inoltre, si è rivelato in grado di contrastare lo squilibrio metabolico associato alla XLH, il tutto ulteriormente supportato da un favorevole profilo di sicurezza.

Dato che, dallo scorso mese di ottobre, l’anticorpo monoclonale burosumab è disponibile anche in Italia, uno dei temi principali affrontati all’incontro di Milano è stato proprio quello dell’accesso al farmaco. Nel corso del convegno, infatti, i rappresentanti di diversi centri prescrittori italiani si sono confrontati sull’esperienza acquisita, discutendo dell’importanza di definire delle modalità di azione che permettano di garantire ai pazienti con XLH, e in generale a tutti i pazienti con malattie rare, un accesso alle nuove terapie approvate che sia rapido, comodo e uniforme in tutto il territorio nazionale.

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