I pazienti che hanno ricevuto il trattamento al dosaggio più basso hanno mostrato un miglioramento nel controllo della glicemia

Novato (USA) – Ultragenyx Pharmaceutical ha recentemente annunciato i primi positivi risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti nello studio di Fase I/II su DTX401, una terapia genica sperimentale, basata su virus adeno-associato (AAV), in via di sviluppo per la malattia da deposito di glicogeno di tipo Ia (GSDIa). I dati in questione riguardano il primo gruppo di pazienti coinvolto nello studio, che è stato sottoposto al dosaggio più basso del farmaco.

La malattia da deposito di glicogeno di tipo Ia (GSDIa) è una rara patologia metabolica che si stima colpisca circa 6.000 persone nel mondo. La condizione è provocata dal malfunzionamento del gene che codifica per l'enzima glucosio-6-fosfatasi-alfa (G6P-alfa), una proteina responsabile della conversione del glicogeno in glucosio. Il difetto genetico alla base della GSDIa determina l'insorgenza di una grave ipoglicemia e di severe conseguenze legate all’accumulo dannoso di glicogeno in diversi organi e tessuti, in particolare il fegato e i reni. Se non costantemente trattati, i pazienti con GSDIa rischiano la vita già in età infantile o adolescenziale, a causa di complicanze gravi quali l'acidosi lattica o l'insufficienza renale. Purtroppo, ad oggi non esiste ancora una terapia farmacologica specificamente approvata per tale patologia.

DTX401 è una terapia genica sperimentale ideata per ottenere un’espressione e un'attività stabile dell'enzima G6P-alfa. Studi preclinici hanno mostrato che il farmaco, somministrato attraverso una singola infusione intravenosa, è in grado di migliorare l’attività di G6P-alfa e ridurre il livello di glicogeno nel fegato, un importante biomarcatore utilizzato per stabilire il grado di progressione della GSDIa.

Attualmente, la sicurezza e la tollerabilità di DTX401, così come la risposta al trattamento, sono valutate in uno studio multicentrico di Fase I/II in via di svolgimento in persone adulte affette da GSDIa e positive a mutazioni genetiche che in genere comportano la totale assenza di attività dell'enzima G6P-alfa. Nella sperimentazione, i partecipanti sono stati suddivisi in due coorti, ognuna delle quali riceverà una diversa dose di DTX401. I 3 pazienti della prima coorte hanno già ricevuto una singola infusione della terapia genica al dosaggio più basso (2.0 × 10^12 GC/kg), mentre nella seconda coorte, i tre pazienti previsti saranno prossimamente sottoposti a una dose maggiore (6.0 × 10^12 GC/kg). I parametri scelti per valutare la risposta al trattamento sono rappresentati da vari biomarcatori (come i livelli di lipidi e acidi urici), dal tempo necessario a sviluppare ipoglicemia durante un periodo di digiuno controllato, condotto in ambiente ospedaliero, e dalla quantità di glicogeno accumulata nel fegato, misurata tramite risonanza magnetica.

A 24 settimane dal trattamento con DTX401, tutti i 3 pazienti arruolati nella prima coorte hanno evidenziato e mantenuto una risposta clinica alla terapia e un miglioramento nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue (glicemia), come dimostrato dall'aumento, rispetto al basale, del tempo necessario a sviluppare ipoglicemia durante un digiuno controllato, oltre che da una diminuzione nell'assunzione di amido di mais, solitamente utilizzato dai pazienti per mantenere la glicemia nella norma durante il giorno e la notte.

Per quanto riguarda la sicurezza, alla data del 20 febbraio 2019 non sono apparsi eventi avversi correlati all’infusione o eventi avversi gravi correlati al trattamento. Due pazienti hanno mostrato una lieve crescita nei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), simile a quanto osservato in altre sperimentazioni con terapia genica basata su AAV: entrambi i soggetti sono stati trattati con successo mediante somministrazione di steroidi in progressiva riduzione. Tutti gli eventi avversi rilevati sono stati di grado 1 e 2.

“Siamo incoraggiati da questi dati a lungo termine, che mostrano risposte cliniche durature ottenute in tutti i pazienti della prima coorte”, ha dichiarato Eric Crombez,  M.D., Chief Medical Officer presso l'unità Gene Therapy di Ultragenyx. “Tutti e tre i pazienti hanno diminuito la loro assunzione giornaliera di amido di mais del 50-75% rispetto al basale, aspetto che riflette un miglioramento del metabolismo epatico del glucosio”.

Sia in Europa che negli Stati Uniti, DTX401 ha ricevuto la denominazione di farmaco orfano per il trattamento della malattia da deposito di glicogeno Ia.

Per ulteriori informazioni è possibile consultare il comunicato stampa aziendale.

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