Uno studio italiano e uno francese valutano l'efficacia della tecnica che permette un salto della sequenza mutata

FERRARA – A causare la distrofia muscolare di Ullrich sono delle mutazioni del gene COL6A, che codifica per una delle subunità del collagene di tipo 6, proteina strutturale del tessuto connettivo. La catena anormale prodotta interagisce con le altre subunità ma, essendo mutata, porta alla formazione di complessi non funzionali e non secreti.


Studi precedenti hanno dimostrato che la presenza di una sola copia del gene COL6A funzionante non è patologica; da qui è nata l'idea della dottoressa Francesca Gualandi e del suo gruppo dell'Università di Ferrara di sperimentare in vitro una tecnica che permetta di degradare selettivamente l'RNA messaggero mutato prima della sua traduzione.
La tecnica scelta è l'exon skipping, letteralmente “salto dell'esone”, che prevede l'uso di oligoribonucleotidi antisenso i quali riconoscono l'RNA messaggero mutato, si legano ad esso e ne causano la degradazione, non permettendo quindi la produzione della catena proteica anormale.
I risultati della ricerca, pubblicata sulla rivista Human Gene Therapy, sono molto positivi: nelle cellule trasfettate è stato possibile osservare una significativa diminuzione dell'RNA mutato e un aumento della secrezione del collagene nella matrice extracellulare, prova del corretto assemblaggio delle subunità.
“Questa tecnica è interessante” commentano gli autori: “poiché è basata su farmaci sicuri e affidabili per quanto riguarda il metabolismo e la specificità di target. Inoltre l'exon skipping può essere personalizzato, utilizzando oligonucleotidi antisenso diretti verso specifiche mutazioni”.

La distrofia muscolare di Duchenne è invece causata da una mutazione del gene DMD che comporta l'alterazione della lettura della sequenza nucleotidica e la produzione di una variante tronca della proteina distrofina, necessaria per collegare la membrana delle fibre muscolari alla matrice extracellulare.
In questo caso l'exon skipping, attraverso l'uso di oligonucleotidi antisenso, ristabilisce il frame di lettura, escludendo uno o più esoni dalla traduzione. Il risultato è quindi una distrofina più corta, ma funzionale.

Questa strategia ha già dato buoni risultati in modelli murini e ora Willem Hoogaars e Etienne Mouisel dell'Università Pierre e Marie Curie di Parigi, in uno studio pubblicato sul giornale Human Gene Therapy, hanno provato a combinare la tecnica dell'exon skipping con la somministrazione di un composto in grado di bloccare la via del segnale della miostatina, stimolando la crescita muscolare.
Nel caso dei topi trattati con il solo inibitore della miostatina si sono osservati l'aumento del peso corporeo e della dimensione dei muscoli, mentre negli individui sottoposti al trattamento con il vettore virale sono risultate nettamente aumentate sia l'espressione della distrofina che la funzionalità muscolare.
I topi sottoposti a entrambe le terapie, invece, non hanno mostrato ulteriori miglioramenti rispetto a quelli trattati con le due tecniche prese singolarmente, forse, spiegano gli autori, perché la terapia ha avuto breve durata e i muscoli non sono riusciti ad adattarsi alle nuove dimensioni. Ulteriori studi potranno dimostrare se è possibile ottenere la sinergia con altri tipi di exon skipping.

Lo studio ha comunque mostrato che l'exon skipping mediato da vettori virali, che necessita di una sola dose per ottenere alti livelli di distrofina, è in grado di migliorare l'indebolimento muscolare, una delle caratteristiche più debilitanti della patologia.


Riferimenti
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22992134
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22894762

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