Per una di queste molecole, utilizzate per l'exon skipping, è appena stato avviato un trial di fase 1 negli Stati Uniti, che potrebbe essere esteso anche ai Paesi Europei

Roma – Nella distrofia di Duchenne, l’obiettivo dell’exon skipping è di “correggere”, a livello del RNA messaggero, alcune mutazioni genetiche che causano un cambiamento nello schema di lettura del gene della distrofina e la mancata produzione della proteina funzionale. Una corretta lettura può essere ristabilita eliminando un esone (la parte codificante del gene) mediante l’utilizzo di piccole molecole antisenso (AON). Alla fine di questa “operazione molecolare” la distrofina prodotta sarà più corta del normale ma potrà ancora svolgere la sua funzione muscolare. L’intervento di Wendy Erler di Wave Life Sciences, un’azienda biotech americana, avvenuto nel corso della XVI Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus, ha riguardato proprio gli aggiornamenti sul programma di sviluppo clinico di una nuova generazione di oligonucleotidi antisenso (AON), chiamati stereopuri, ideati per la strategia di exon skipping.

Ogni molecola, con una sua specifica composizione chimica, esiste in natura sotto diverse forme tridimensionali. Gli AON utilizzati fino ad oggi per l’exon skipping sono una miscela di molecole che hanno la stessa struttura chimica ma diverse forme 3D. L’innovatività introdotta da Wave Life Sciences è di utilizzare una piattaforma di nuova tecnologia che è in grado di selezionare “popolazioni” omogenee di molecole antisenso, chiamate appunto stereopure, che hanno la stessa composizione chimica e la stessa struttura tridimensionale, caratteristica che ha un importante impatto sulla capacità di indurre un efficiente exon skipping. Le molecole selezionate vengono poi testate per valutarne la stabilità, la specificità e, appunto, l’efficienza di exon skipping. Solo quelle che danno i risultati migliori passano poi alla fase di sperimentazione preclinica e, di queste, solo l’AON “candidato leader” approda infine allo studio clinico sui pazienti.

È questo il percorso che ha fatto WVE-210201, molecola antisenso disegnata per lo skipping dell’esone 51 (approccio che potrebbe essere un valido trattamento per il 13% della popolazione Duchenne), per cui è appena stato avviato un trial di fase 1 negli Stati Uniti. Gli studi preclinici condotti con WVE-210201 su cellule prelevate da pazienti DMD hanno dimostrato che la molecola induce l’exon skipping in maniera dose dipendente, e con un’efficienza notevolmente superiore rispetto a quella degli AON classici che sono al momento in via di sviluppo come strategia terapeutica per la Duchenne. Inoltre, gli esperimenti condotti su topi modello per la distrofia muscolare hanno mostrato la produzione di alti livelli di distrofina nei vari distretti muscolari, compresi il diaframma e il cuore. Buoni risultati sono stati ottenuti anche in sperimentazioni precliniche condotte su primati non umani.

Lo studio clinico di fase 1 avviato da Wave Life Sciences è multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo con un rapporto 3:1 (i pazienti che ricevono il farmaco sono numericamente tre volte quelli che ricevono il placebo), e a singola dose crescente. Il trial mira a valutare la sicurezza e la tollerabilità di WVE-210201 somministrato per via sistemica nei pazienti DMD con mutazioni genetiche trattabili con lo skipping dell’esone 51. Lo studio sarà condotto su pazienti di età compresa tra i 5 e i 18 anni, deambulanti e non, e potranno partecipare anche coloro che sono stati precedentemente trattati con eteplirsen/ExonDys51 o con ataluren/Translarna (due altre molecole sperimentali sviluppate, rispettivamente, per lo skipping dell’esone 51 e per le mutazioni nonsenso): l’importante è che i pazienti abbiano seguito un periodo appropriato di sospensione della terapia.

I primi dati dovrebbero essere disponibili entro la fine dell’estate ed è già stato pianificato uno studio di estensione in aperto, con un monitoraggio dei pazienti per una durata di due anni. Il trial è al momento attivo solo negli Stati Uniti ma verrà esteso, nei prossimi mesi, anche al Regno Unito e ad altri Paesi europei (tra i quali dovrebbe rientrare anche l’Italia). Nel frattempo, la biotech americana sta programmando i passi successivi per lo sviluppo clinico di WVE-210201 con la progettazione di uno studio di efficacia, sempre condotto in doppio cieco controllato con placebo, a dosi multiple per valutare l’espressione della distrofina nel tessuto muscolare dei pazienti e i benefici clinici.

Tutti i protocolli dei trial avviati e in progettazione sono definiti in collaborazione con la comunità Duchenne: proprio grazie a questa, il prossimo obiettivo sarà realizzare una nuova formulazione di WVE-210201 per iniezione sottocutanea. Infine, Wave Life Sciences sta lavorando anche ad un programma di sviluppo clinico per una molecola antisenso disegnata per lo skipping dell’esone 53, per il quale il primo studio clinico sarà avviato probabilmente tra la fine del 2018 e l’inizio del 2019.

Leggi il report scientifico completo, a cura di Francesca Ceradini, sul sito di Parent Project Onlus.

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