Il prof. Giacomo Comi: “L’obiettivo principale dello studio è valutare l’impatto del farmaco givinostat sul tessuto muscolare dei pazienti. L’arruolamento andrà avanti fino a metà 2019”

Roma – Dal 1995 ad oggi, sono stati 15 i trial clinici condotti a livello internazionale su pazienti con distrofia muscolare di Becker (BMD), non pochissimi, ma un piccolo numero rispetto agli oltre 50 trial che sono attualmente in corso per la Duchenne (DMD). Sono i numeri riportati dal prof. Giacomo Comi dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, nel corso della XVI Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus.

Il primo trial sulla distrofia di Becker, nel 1995, è stato ideato per valutare l’efficacia terapeutica del glucocorticoide prednisolone sia su pazienti BMD che DMD e, negli anni a seguire, sono stati testati anche altri farmaci per cui sono stati condotti trial anche nella Duchenne. Ne sono un esempio gli inibitori della miostatina e la follistatina (che agiscono aumentando la massa muscolare), il tadalafil e il sildenafil (che agiscono sulla circolazione sanguigna), e l’epicatechina (che agisce sui mitocondri per stimolare la rigenerazione muscolare). Purtroppo, gli studi clinici per la distrofia di Becker hanno avuto un altissimo tasso di fallimenti. Alla base di questi fallimenti vi è la difficoltà di riuscire a dimostrare l’efficacia del trattamento per via di una variabilità troppo elevata dei risultati, fenomeno che dipende a sua volta dalla grande eterogeneità clinica dei pazienti reclutati nei trial.

Comi si è poi soffermato sul nuovo studio con il farmaco givinostat, avviato nel gennaio 2018 e da lui coordinato, ideato e condotto in Italia. Givinostat è un inibitore delle iston deacetilasi (HDAC), sviluppato dall’azienda farmaceutica Italfarmaco, e la sua sperimentazione sull’uomo nasce dai solidi risultati ottenuti da anni di ricerca di base condotta dal team del prof. Pier Lorenzo Puri. Il percorso di sviluppo clinico di questa molecola sperimentale è iniziato nel 2013 per la Duchenne e, ad oggi, è in corso un trial clinico di Fase III su oltre 200 pazienti DMD in 40 centri clinici nel mondo. Nei pazienti affetti da Duchenne l’assenza di distrofina causa, indirettamente, una deregolazione dell’attività delle HDAC, proteine che agiscono a livello epigenetico (ovvero su quei complessi meccanismi molecolari che regolano l’accensione e lo spegnimento dei geni), che si traduce nell’avvio di una cascata di eventi cellulari il cui risultato finale è una progressiva distruzione delle fibre muscolari associata alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibro-adiposo.

L’utilizzo di givinostat, che inibisce l’azione delle HDAC, consente di ripristinare la corretta cascata di eventi che permettere al tessuto muscolare di rispondere al danno con un meccanismo antiinfiammatorio e rigenerativo. I dati ottenuti dal trial clinico di Fase II, condotto su 19 bambini Duchenne, hanno dimostrato che givinostat è sicuro, ben tollerato e mostra un beneficio significativo sul tessuto muscolare: è in grado di ridurre l’infiammazione e la fibrosi con un aumento della componente muscolare.

Sulla base di questi buoni risultati, Italfarmaco, insieme all’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, ha deciso di valutare le potenzialità e l’efficacia di givinostat anche nella distrofia muscolare di Becker. L’avvio di questo trial è impostato anche su un importante presupposto: i pazienti Becker producono una certa quantità, variabile, di distrofina e quindi agire sulla patologia modulando i meccanismi a valle della distrofina, come fa givinostat, può avere un importante effetto terapeutico. Lo studio clinico è condotto in un unico centro in Italia, che è appunto il Dipartimento di Scienze Neurologiche dell'I.R.C.C.S. Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, e sarà successivamente avviato anche in un centro clinico in Olanda. Si tratta di un trial di Fase II, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo, per la somministrazione orale di givinostat (1mg/kg 2 volte al dì) per 12 mesi.

L’obiettivo principale dello studio è valutare gli effetti istologici di givinostat, ovvero l’impatto del trattamento sulla struttura e composizione del tessuto muscolare dei pazienti Becker. Lo studio clinico valuterà anche la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia clinica del farmaco. Saranno arruolati 50 pazienti con una diagnosi genetica di distrofia muscolare di Becker, di età compresa tra i 18 e i 65 anni, deambulanti, che non siano in trattamento farmacologico o, se sono in trattamento con steroidi e/o farmaci cardiaci, che lo siano in maniera stabile da almeno 6 mesi. Vista la variabilità clinica dei pazienti Becker, è stato deciso di focalizzare lo studio sulla fascia intermedia, ovvero escludendo quei pazienti che hanno una forma asintomatica o molto lieve della patologia e quelli che hanno perso la deambulazione o che hanno sintomi gravi quali una cardiomiopatia severa. Ad oggi sono in corso le visite di screening e sono già stati reclutati i primi pazienti. L’arruolamento andrà comunque avanti fino al primo semestre del 2019.

Leggi il report scientifico completo, a cura di Francesca Ceradini, Mariangela Bellomo e Giada Perinel, sul sito di Parent Project Onlus.

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