Diagnosi di alfa-mannosidosi: il punto con il prof. Scarpa

Il Prof. Maurizio Scarpa: “Screening neonatale, formazione del personale sanitario e nuove tecnologie sono alcune delle principali risorse su cui è necessario investire”

“Approcci pratici per ridurre il ritardo diagnostico nell’alfa-mannosidosi”. È questo il titolo di un articolo pubblicato sulla rivista Molecular Genetics and Metabolism e scritto da un gruppo di medici italiani, fra cui il professor Maurizio Scarpa, Direttore del Centro di Coordinamento Malattie Rare presso l’Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine e Coordinatore della rete MetabERN, per sottolineare l’urgenza di trovare soluzioni tangibili con cui andare incontro alla problematica delle diagnosi tardive in malattie lisosomiali rare come l’alfa-mannosidosi.

ALFA-MANNOSIDOSI: TRE FORME DI MALATTIA DI DIVERSA GRAVITA’

L’alfa-mannosidosi è una patologia genetica ultra-rara [interessa un numero di individui compreso tra uno su 250mila e uno su un milione di nuovi nati, N.d.R.] provocata da mutazioni nel gene MAN2B1 che determinano il prodursi di un difetto nell’enzima alfa-mannosidasi, il quale è normalmente responsabile della degradazione di alcune molecole di zucchero all’interno dei lisosomi”, precisa il professor Scarpa. “Come la gran parte delle malattie lisosomiali - insieme di cui fanno parte anche le mucopolisaccaridosi e le malattie di Gaucher e di Fabry - l’alfa-mannosidosi comporta il prodursi di danni in più organi e, in aggiunta, ha espressioni fenotipiche diverse in termini di gravità”.

Si riconoscono, infatti, tre sottotipi di malattia: il tipo III rappresenta la forma di alfa-mannosidosi più severa e più facilmente riconoscibile, che conduce rapidamente al decesso entro le prime settimane di vita; il tipo II è quello moderato, mentre il tipo I è il più lieve. Negli ultimi due casi i sintomi sono più sfumati, arrivando a perdersi in un continuum di malattia che abbraccia entrambe le forme. “Nel tipo II la diagnosi arriva intorno al quinto-settimo anno di vita, in seguito al riconoscimento di specifici tratti somatici e all’insorgenza di problematiche scheletriche”, prosegue Scarpa. “I pazienti possono mostrare ritardi nell’acquisizione del linguaggio e nello sviluppo cognitivo, ipoacusia, atassia e alterazioni motorie. Invece, la diagnosi di alfa-mannosidosi di tipo I può essere posta nelle fasi adolescenziali di vita o al principio dell’età adulta: fatta eccezione per le problematiche muscolo-scheletriche, i sintomi sono in parte i medesimi del tipo II”. Un tale quadro richiede seria considerazione, dal momento che il processo diagnostico si costruisce combinando la valutazione clinica del paziente con i risultati dei test di laboratorio e delle analisi genetiche.

Per condizioni come l’alfa-mannosidosi, in cui i sintomi, come detto, possono arrivare a manifestarsi anche tardivamente, può essere utile includere il sequenziamento dell’intero esoma nel processo diagnostico in presenza di segni chiave come la perdita dell’udito, i disturbi del linguaggio e i ritardi cognitivi o motori. Una volta identificata la malattia, si può inoltre considerare di estendere le analisi genetiche a eventuali altri membri della famiglia.

IL TRATTAMENTO

“Ugualmente a una buona parte delle malattie lisosomiali, anche per l’alfa-mannosidosi non esiste una cura risolutiva ma sono disponibili soluzioni per alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita dei pazienti”, spiega Scarpa. “Una di queste è la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), disponibile a partire dal 2018 in Europa e dal 2020 anche in Italia”. Si chiama velmanase alfa e consiste nella somministrazione di una forma ricombinante dell’enzima alfa-mannosidasi nei pazienti con malattia da lieve a moderata che non presentino manifestazioni neurologiche. “L’enzima fornito per via esogena permette di correggere il difetto metabolico”, aggiunge l’esperto. “Il farmaco migliora la capacità funzionale e la qualità di vita dei pazienti ma non è indicato in coloro che hanno sintomi neurologici perché non attraversa la barriera emato-encefalica. Perciò, occorrerebbe proseguire lo sviluppo per permettergli di raggiungere le cellule del cervello. Il superamento della barriera emato-encefalica è una sfida ancora da vincere”. Alcune sperimentazioni in corso su altre patologie stanno testando nuove versioni di enzimi ricombinanti che potrebbero fornire un valido spunto anche nel caso dell’alfa-mannosidosi.

Uno degli aspetti più importanti da considerare è che nell’alfa-mannosidosi, come in molte altre patologie congenite e progressive, l’inizio precoce del trattamento è uno dei principali fattori utili a massimizzarne l’efficacia. Nell’articolo pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism, ad esempio, gli autori riportano il caso di un bambino di 7 mesi che ha ricevuto una diagnosi tempestiva e ha avuto un rapido accesso alla terapia di sostituzione enzimatica, guadagnando il tempo necessario per pianificare un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) grazie a cui la progressione della malattia è notevolmente rallentata, con grandi benefici in termini di salute e qualità di vita del piccolo.

DIAGNOSI PRECOCE: SERVE SCREENING NEONATALE E FORMAZIONE MEDICA

“La diagnosi di alfa-mannosidosi comincia con l’approfondimento dei segni della malattia e dei sintomi che il medico riconosce, ma l’obiettivo più importante è di poter individuare la patologia prima che sia espressa, in modo da ottenere la massima efficacia dai protocolli di trattamento”, commenta Scarpa, con riferimento ai programmi di screening neonatale (NBS). “L’Italia, tramite la Legge n. 167 del 2016, è stata uno dei Paesi più virtuosi nell’adozione di un programma di screening neonatale per la diagnosi precoce delle malattie metaboliche ereditarie, delle malattie neuromuscolari genetiche, delle immunodeficienze congenite severe e delle malattie da accumulo lisosomiale. Purtroppo, l’alfa-mannosidosi non è ancora stata inclusa nei kit per lo screening, sebbene la tecnologia del test per la diagnosi esista. Non si deve perdere ulteriore tempo ma bisogna darsi subito da fare affinché la malattia rientri in quelle identificabili con lo screening dei nuovi nati, facendo in modo che i pazienti siano presi in carico il prima possibile”.

Insieme alla Società Internazionale di Screening Neonatale e alle principali associazioni di pazienti – spiega Scarpa – la rete MetabERN ha creato “Scren4Rare, un programma di lavoro tramite cui portare avanti una campagna di aggiornamento nell’ambito del Parlamento Europeo per evidenziare le differenze ancora esistenti tra i vari Paesi dell’Unione in merito all’adozione dei protocolli di screening neonate e per trovare soluzioni per porvi rimedio”. L’obiettivo ultimo di un’iniziativa come Scren4Rare è quello di riuscire a garantire che tutti i bambini nati in UE possano avere uguale accesso al test di NBS.

“Va considerato, però, che lo screening neonatale è un sistema complesso, che richiede preparazione e cultura”, evidenzia il professor Scarpa, sottolineando la necessità di istruire le nuove generazioni di medici che si prenderanno cura dei malati. “Un altro aspetto da non trascurare è il rafforzamento, a livello universitario e post-universitario, delle competenze dei medici riguardo alle cosiddette “red flags”, o “campanelli d’allarme”, cioè i segni e i sintomi tipici che permettono di sospettare la presenza di una data patologia, anche fornendo a questi medici avanzati strumenti di supporto, come gli algoritmi diagnostici e l’intelligenza artificiale”.

TECNOLOGIA E INTELLIGENZA ARTIFICIALE: UN VALIDO SUPPORTO ALLA DIAGNOSI

L’intelligenza artificiale è al centro di una profonda discussione mediatica e di un intenso confronto tra gli esperti: da una parte considerata una chiave di innovatività, per molti continua a rappresentare motivo di preoccupazione, principalmente per la possibilità che sfugga al controllo umano creando danni irreparabili. “L’intelligenza artificiale in medicina è un beneficio”, dichiara Scarpa. “In quanto medici abbiamo il dovere di prevenire, prima ancora che curare, ce lo ricorda il codice deontologico della nostra professione. Perciò, va adottato con risolutezza qualsiasi strumento che sia di supporto nel prevenire la manifestazione di sintomi difficili da curare, quando non del tutto incurabili”. L’intelligenza artificiale è uno strumento di cui la medicina deve essere padrona allo scopo di identificare per tempo le persone a rischio di malattia; ma affinché ciò sia possibile è necessario fissare regole per il suo corretto utilizzo.

A Udine abbiamo in corso due importanti progetti, uno dei quali - finanziato in parte dalla Regione Friuli-Venezia Giulia - prevede l’acquisto di computer avanzati e lo sviluppo di algoritmi per l’identificazione dei pazienti a rischio di malattie rare”, continua Scarpa. “In questo modo, una volta individuata la persona con un certo profilo di rischio potremmo seguirla e monitorarla nel tempo, instaurando un dialogo informativo in un’ottica di ‘coaching sanitario’. Attualmente, però, la mancanza di una legislazione chiara ci impedisce di utilizzare tali strumenti sulle banche dati ospedaliere, limitandone le potenzialità”. L’attuale assetto del Servizio Sanitario Nazionale, infatti, frena l’implementazione di sistemi avanzati come l’intelligenza artificiale: si faticano ad ottenere i consensi informati e pochi ospedali sul territorio stanno facendo ricorso alle cartelle cliniche digitali.

Nell’ambito della medicina, come sottolinea il prof. Scarpa, è un atteggiamento lungimirante quello di investire su tecnologia e intelligenza artificiale, prendendo coscienza di come questi strumenti possano apportare un grande beneficio per la collettività. I primi a dover recepire tale messaggio sono proprio i medici, o meglio i futuri medici, che dovranno disporre di strumenti veloci e affidabili. “Per qualsiasi nuovo dispositivo è necessario un corso di formazione, in modo da poterlo sfruttare al meglio delle sue possibilità”, rimarca Scarpa. “I ragazzi che oggi stanno studiando medicina e che presto indosseranno il camice bianco dovranno sapersi avvalere dei nuovi strumenti informatici. È compito delle università dare loro le armi per districarsi in un settore in continua evoluzione, ponendo le basi per creare interazioni tra il clinico, il patologo, l’ingegnere e il tecnico informatico. Siamo dentro una rivoluzione – conclude l’esperto – e dobbiamo recepirne il cambiamento oggi, per metterlo a frutto domani”.

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