Autore: Elena Sieni

12 Settembre 2017

Istiocitosi a cellule di Langerhans (ICL/LCH)

La ICL è una malattia rara (prevalenza di 1-2/100.000) che può coinvolgere tutte le fasce di età con un picco di incidenza nella prima infanzia, appartenente al gruppo delle Istiocitosi.
E’ caratterizzata dalla formazione, nei tessuti coinvolti, di infiltrati infiammatori contenenti cellule di Langerhans, le cellule che hanno dato il nome alla malattia.
La diagnosi si basa sull’analisi istologica e immunoistochimica dei tessuti affetti (infiltrato granulomatoso di cellule con fenotipo LC, CD1a+ e/o Langherina+).

L’eziopatogenesi della malattia è stata a lungo dibattuta. Le citochine infiammatorie (in particolare IL-17A) sembrano avere un ruolo cruciale nello sviluppo della ICL a sostegno dell’origine infiammatoria/reattiva della malattia. A partire dal 2010, con l’identificazione nelle lesioni tissutali e nei progenitori midollari di mutazioni somatiche attivanti a carico del gene BRAF e di altri geni della stessa via, la ICL è stata ridefinita come una malattia clonale di origine mieloide. Sebbene la ICL sia una malattia sporadica, casi di familiarità e di concordanza tra gemelli omozigoti suggeriscono il ruolo di fattori genetici costituzionali, ad oggi non identificati.
La presentazione clinica e la prognosi sono molto eterogenee potendo variare tra lesioni cutanee o ossee uni-focali che possono regredire spontaneamente, a malattia disseminata ad organi vitali potenzialmente letale. Le sedi più frequentemente interessate nel bambino sono osso e cute. Raramente sono coinvolti milza, fegato e sistema ematopoietico, organi a rischio per un decorso aggressivo gravato da alto tasso di mortalità.
Le conoscenze acquisite grazie ai risultati dei diversi protocolli di cura multicentrici hanno permesso di stratificare la popolazione pediatrica in “single-system ICL” (SS-ICL) e “multi-system ICL” (MS-ICL) con o senza interessamento di organi a rischio, il cui coinvolgimento, oltre alla scelta terapeutica, condiziona la prognosi della malattia.La malattia polmonare isolata è rara nel bambino ed il quadro radiologico presenta caratteristiche diverse rispetto a quelle del paziente adulto per il quale è segnalata anche una possibile interdipendenza tra la malattia polmonare e l’abitudine tabagica. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può manifestarsi sotto forma di lesioni infiltranti o come complicanza neurodegenerativa.

I pazienti con ICL possono andare incontro a riattivazioni o complicanze. In uno studio di follow-up a lungo termine, tali complicanze si sono sviluppate nel 42% dei pazienti, più frequentemente in quelli con malattia multisistemica. Il diabete insipido è il risultato della complicanza più frequente (15%), seguito da quelle del sistema nervoso centrale e dalla fibrosi polmonare. Altre complicanze comprendono i deficit ormonali adenoipofisari e la colangite sclerosante. Pazienti con interessamento delle ossa del massiccio facciale e/o con diabete insipido sono a rischio di sviluppare la complicanza neurodegenerativa della malattia (ND-ICL), evento raro ma temibile che può progredire fino a severe manifestazioni neurologiche inabilitanti come l’atassia e la tetraparesi. La limitata conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base di tale complicanza ha impedito finora di sviluppare terapie efficaci ad arrestarne la progressione. L’individuazione precoce dei pazienti a rischio e il loro accurato monitoraggio, così come lo studio di fattori biologici predisponenti, rappresenta ad oggi uno dei principali obiettivi della ricerca scientifica internazionale.

Trattamento
L’estrema eterogeneità della malattia si riflette in un iter diagnostico-terapeutico complesso che richiede la valutazione dei casi sospetti in Centri altamente specializzati.A partire dagli anni ’80, lo sviluppo di studi clinici cooperativi prospettici pediatrici, ha contribuito al miglioramento della strategia terapeutica, con impatto favorevole sulla prognosi dei pazienti con ICL. A partire dal 1991, sono stati sviluppati studi internazionali nell’ambito dell’Histiocyte Society (HS), con l’obiettivo di ridurre l’incidenza della resistenza alla terapia, delle ricorrenze di malattia e delle sequele a lungo termine (LCH-I, LCH-II, LCH-III, LCH-IV). Il protocollo attualmente aperto, LCH-IV, coordinato a livello nazionale dalla AOU A. Meyer, valuta opzioni terapeutiche di seconda linea per pazienti con o senza interessamento di organi a rischio e propone un trattamento specifico per la malattia SNC.
Ad oggi, i farmaci più efficaci si sono dimostrati i cortisonici in associazione a chemioterapici (come vinblastina, vincristina, citarabina e cladribina), e alcuni tipi di antinfiammatori (indometacina). Sulla base della recente identificazione del ruolo patogenetico delle mutazioni del gene BRAF, negli ultimi anni, gli inibitori delle tirosinchinasi, in particolare l’inibitore di BRAF, vemurafenib, sono stati utilizzati con successo in piccole coorti di pazienti adulti e sono attualmente in valutazione nei bambini. Nell’adulto mancano protocolli di cura multicentrici e proposte di stratificazione, pertanto i trattamenti si rifanno prevalentemente alle esperienze maturate dai singoli Centri o a quelle derivanti dai protocolli pediatrici.

Dott.ssa Elena Sieni
Pediatra oncoematologo
Azienda Ospedaliero Universitaria Meyer (Firenze)

Autore: Francesco Fuggetta

13 Settembre 2016

L'ipofosfatasia (HPP) è una malattia ereditaria che colpisce lo sviluppo delle ossa e dei denti. Questa condizione interrompe un processo chiamato mineralizzazione, in cui i minerali come calcio e fosforo si depositano nello sviluppo di ossa e denti. La mineralizzazione è fondamentale per la formazione di ossa forti e rigide e di denti che possano resistere alla masticazione e al digrignamento.

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Autore: Francesco Fuggetta

28 Luglio 2016

L'epidermolisi bollosa (EB) è una condizione genetica che provoca bolle e lesioni sulla pelle e nelle mucose interne a causa della frizione, anche la più lieve, e a volte persino spontaneamente. È nota anche come “sindrome dei bambini farfalla”, facendo riferimento alla loro fragilità, che li accomuna a quella proverbiale delle ali di farfalla. Ci sono tre tipi principali di patologia: simplex, distrofica e giunzionale. Le forme in cui si manifesta variano da quella relativamente lieve a quella invalidante, fino alla più grave e letale: la malattia, infatti, non colpisce solo la pelle.

Quando interessa la bocca e la gola, mangiare e deglutire diventa difficile e doloroso, ma può riguardare anche altre mucose interne, compresi gli occhi e l’ano, causando grande dolore e sconforto. Le altre caratteristiche cutanee comprendono distrofia ungueale con perdita delle unghie e, di rado, lesioni miliari. Spesso la cicatrizzazione è assente o minima (lieve atrofia rugosa e depigmentazione).

IL NOME – La pelle è composta da un numero di differenti strati. Lo strato esterno si chiama epidermide (gli strati interni sono il derma). In greco, “lysis” significa rottura. Quindi, epidermolisi bollosa significa rottura e formazione di bolle nell’epidermide. In generale, la malattia causa bolle che possono essere ristrette a specifiche aree, per esempio mani o piedi, o possono interessare vaste aree del corpo. Questa tendenza alla formazione di bolle è presente di solito fin dalla nascita o subito dopo, anche se nelle forme localizzate le lesioni possono comparire nella tarda infanzia o prima età adulta.

LA PREVALENZA – La prevalenza varia da 1/215.000 negli USA a 1/35.000 in Scozia. In Italia colpisce un bambino su circa 82.000 nati (a fronte di una media mondiale di uno su 17.000, per un totale di circa 500 mila malati).

L'EREDITARIETÀ – La malattia non è contagiosa e si trasmette dai genitori al bambino. A seconda del sottotipo, la trasmissione è autosomica dominante o autosomica recessiva, e una diagnosi corretta del sottotipo è fondamentale per una consulenza genetica mirata. Nel caso di ereditarietà dominante un genitore è affetto da EB ed esiste una possibilità su due in ogni gravidanza che il bambino ne sia affetto. Nel caso di ereditarietà recessiva, nessuno dei due genitori sembra possedere la condizione, ma entrambi sono portatori. In questo caso, esiste una possibilità su quattro in ogni gravidanza che il bambino ne sia affetto.

LE FORME – Oltre il 50% di EB si manifesta nella forma simplex: in genere questa è la forma meno grave, perché le bolle sono spesso ristrette alle mani e ai piedi. Le forme distrofiche sono causate dagli “uncini” (il termine scientifico è fibrille d’ancoraggio) che, danneggiati o assenti, non sono in grado di “tenere” il derma. La formazione di bolle è generalizzata e costante e lascia cicatrici. Il continuo processo di cicatrizzazione può determinare la fusione delle dita e la contrazione delle mani, riducendone movimento e funzionalità. L’anemia è una condizione diffusa. Inoltre possono insorgere tumori e problemi nefrologici. In alcuni casi è necessario applicare la terapia del dolore. L'epidermolisi bollosa giunzionale, infine, si manifesta circa nell’1% dei casi: si conoscono due forme principali di EB giunzionale, una delle quali è letale fin nella prima infanzia.

LA DIAGNOSI – Di solito è semplice, e come riporta il database Orphanet , non richiede una diagnosi differenziale accurata. Tuttavia, nel periodo neonatale, va considerata l'infezione prenatale da herpes simplex, soprattutto in assenza di un'anamnesi familiare positiva per la formazione di bolle, o quando le caratteristiche cliniche sono quelle tipiche dell'EB. La diagnosi differenziale nei neonati e nei bambini piccoli si pone con l'aplasia cutis congenita, il pemfigo neonatale, l'herpes gestationis neonatale, la sindrome combustiforme da stafilococco, l'incontinentia pigmenti, l'ittiosi epidermolitica, la dermatosi bollosa a IgA lineari, il pemfigoide bolloso e l'impetigine bollosa. La diagnosi prenatale, a 8-10 settimane, è possibile sul DNA fetale estratto da villi coriali o cellule del liquido amniotico, solo quando il gene-malattia è noto o sono state identificate le mutazioni patogenetiche.

IL TRATTAMENTO – La presa in carico deve evitare la comparsa delle bolle mediante una meticolosa protezione della cute, l'adozione di stili di vita appropriati per evitare i traumi e la prevenzione delle infezioni secondarie mediante un'attenta cura delle ferite. L'aria condizionata può prevenire il peggioramento nelle stagioni calde. I pazienti con i sottotipi associati a elevato rischio di complicazioni extracutanee richiedono un attento monitoraggio e l'implementazione di metodi in grado di evitare che i tessuti colpiti diventino gravemente compromessi. Attualmente non ci sono cure o trattamenti efficaci per l'epidermolisi bollosa.

L'ASSOCIAZIONE – In Italia è attiva Debra Italia Onlus, fondata nel 1990 da un gruppo di genitori. Si rivolge interamente all’aiuto di privati per garantire servizi e supporto ai malati e alle loro famiglie, per promuovere il benessere e l’integrazione sociale dei malati e per favorire la conoscenza professionale e sociale della malattia.

LA PROGNOSI – La prognosi dipende dal sottotipo. Molti pazienti hanno un'aspettativa di vita normale, ma una notevole morbilità. Alcuni sottotipi, invece, comportano una significativa riduzione delle attese di vita.

Autore: Ilaria Vacca

02 Marzo 2016

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (Leber Hereditary Optic Neuropathy - LHON) è una malattia neurodegenerativa mitocondriale del nervo ottico, che spesso si caratterizza per una perdita improvvisa della vista nei giovani adulti.
Chiamata anche atrofia ottica di Leber, questa patologia rara e degenerativa colpisce un tipo particolare di cellule della retina, le cellule ganglionari. Si manifesta di norma tra i 15 e i 30 anni e colpisce molto più frequentemente i maschi. La prevalenza della malattia non è del tutto nota, anche se è stimata in 1/15.000-1/50.000.

Sintomi – Il paziente percepisce una perdita della vista (perdita della visione centrale) improvvisa e indolore.
Interessa entrambi gli occhi simultaneamente o sequenzialmente con perdita della vista nel secondo occhio dopo alcune settimane-mesi. La perdita della vista in genere si manifesta in maniera subacuta (nell'arco di diverse settimane) per poi stabilizzarsi nel giro di un anno.

Diagnosi - Il sospetto diagnostico viene avanzato su base clinica, ma la conferma viene dall’analisi molecolare.
I segni della LHON consistono nel rigonfiamento della testa del nervo ottico, nella tortuosità vascolare, nella telangiectasia peripapillare, nella microangiopatia e negli scotomi centrali nel campo visivo. La tomografia a coerenza ottica (OCT) conferma il rigonfiamento dello strato delle fibre nervose retiniche. Sono stati descritti anche discromatopsia al rosso-verde al test della visione dei colori e pseudopapilledema all'angiografia con fluoresceina. È caratteristica una misurazione Snellen dell'acuità visiva a 20/200 o meno.
La principale diagnosi diffenziale si pone con la neurite ottica, un segno comune della sclerosi multipla. Devono essere escluse anche altre neuropatie ottiche genetiche, come la sindrome di Wolfram e l'atrofia ottica autosomica dominante tipo classico. [Fonte: Orphanet].

Trasmissione – La LHON è causata da circa 18 mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) ed è trasmessa sempre per via materna. Le tre mutazioni missenso 11778/ND4, 3460/ND1 e 144484/ND6 coprono il 90% dei casi di LHON; in particolare, la prima mutazione è associata ad una prognosi più severa, mentre l'ultima si associa a forme più lievi della malattia. [Per approfondimenti in lingua inglese clicca qui]

Terapie - Ad oggi, per la LHON non esiste una cura. La terapia genica sembra rappresentare il futuro terapeutico per questa patologie e sono in corso numerosi studi in tal senso.  
L'unica terapia attualmente approvata per la LHON è l'idebenone, indicato per il trattamento della disabilità visiva nei pazienti adolescenti e adulti.
Il farmaco è stato approvato dalla Commissione Europea a settembre del 2015, sulla base degli importanti dati di efficacia e sicurezza ottenuti nei trials clinici di Santhera Pharmaceuticals, che hanno dimostrato come la perdita della vista possa essere attenuata o invertita nei pazienti affetti da LHON trattati con il farmaco.

Associazioni di pazienti - In Italia è attiva l'associazione Mitocon onlus, federata a UNIAMO.