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È online un nuovo sito dedicato ai pazienti. Il punto sulla patologia con il prof. Aurelio Maggio (Palermo) e la dr.ssa Raffaella Colombatti (Padova)

Sono fra i 2.500 e i 4.000 i pazienti italiani affetti da anemia falciforme, una malattia genetica ereditaria che rappresenta l'emoglobinopatia più diffusa al mondo. In assenza di un registro, le stime della SITE (Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie) e dell'AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) parlano dunque di una malattia che rimane rara, ma che è in rapida evoluzione. Storicamente, la Regione più colpita è la Sicilia, ma oggi, a causa delle recenti ondate migratorie, è il Nord Italia la zona con il maggior numero di casi. L'aspettativa di vita è aumentata molto rispetto al passato, ma rimane più bassa rispetto a quella dei talassemici per il forte rischio di complicanze; sono pochi, infatti, i pazienti che vivono oltre i 60 anni, se non ben trattati sin dall'esordio della malattia. Con la fine di settembre, si è appena concluso il mese dedicato all’anemia falciforme: l'iniziativa, nata negli Stati Uniti, è chiamata “Sickle Cell Awareness Month”. Per l’occasione, Osservatorio Malattie Rare ha intervistato due esperti della patologia: il prof. Aurelio Maggio, direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia dell’ospedale “Cervello” di Palermo, e la dr.ssa Raffaella Colombatti, pediatra ematologa presso la Clinica di Oncoematologia Pediatrica, Dipartimento della Salute della Donna e del Bambino, Azienda Ospedaliera Università di Padova, e coordinatrice del gruppo di lavoro AIEOP sulle Patologie del Globulo Rosso.

LA TRASMISSIONE

“L'anemia falciforme è determinata da una mutazione che causa la sostituzione di un aminoacido in una forma anomala di emoglobina, l'emoglobina S. Normalmente, una persona ha il 98% di emoglobina adulta (emoglobina A, formata da due catene alfa e due catene beta) e solo il 2% di emoglobina A2 (sempre adulta, formata da due catene alfa e due catene delta). I portatori sani di anemia falciforme, invece, hanno quasi la metà di emoglobina S rispetto al totale (intorno al 40-45%), e i pazienti affetti dalla malattia arrivano addirittura al 70-80% di emoglobina S”, spiega il prof. Maggio. “Due genitori portatori di anemia falciforme ad ogni gravidanza hanno il 25% di possibilità che il nascituro abbia un'emoglobina normale, il 50% che sia portatore sano e quindi asintomatico, e il 25% di trasmettere la mutazione al neonato, che quindi risulterà affetto dalla malattia. Esiste poi una variante molto comune in Italia, che si verifica quando un genitore è portatore di anemia falciforme e l'altro è portatore di talassemia: in questo caso, il nascituro sarà nel 25% dei casi normale, nel 25% portatore sano di talassemia, nel 25% portatore sano di anemia falciforme, e nel rimanente 25% sarà affetto da talasso-drepanocitosi, una forma di malattia che ha una sintomatologia molto simile a quella dell'anemia falciforme”.

I SINTOMI

In condizioni di ridotta concentrazione di ossigeno, l'emoglobina S (falciforme) precipita all'interno del globulo rosso trasformandolo in una piccola falce (in inglese “sickle”): diventato rigido, esso non riesce ad attraversare i piccoli vasi, e ciò provoca l'arresto della circolazione. Questa disfunzione dei globuli rossi, oltre a peggiorare l'anemia, attiva la cascata di alcune proteine, tra cui le p-selectine, molecole di adesione che fanno sì che le cellule del sangue (globuli bianchi, piastrine e globuli rossi) aderiscano tra loro e alle pareti dei vasi sanguigni, formando dei piccoli trombi e creando uno stato infiammatorio cronico. Questo si traduce in intensi dolori ossei nelle zone in cui la presenza di ossigeno è più bassa, ovvero negli arti (possibile la necrosi della testa del femore) e nella colonna vertebrale. Si tratta delle cosiddette crisi vaso-occlusive, che richiedono una gestione multidisciplinare in quanto possono presentarsi anche in altri organi: il cervello (con ischemia cerebrale o infarto), il fegato (con insufficienza epatica) o i polmoni (con insufficienza respiratoria). Tali crisi, inoltre, sono più frequenti in seguito a infezioni, gravidanza, variazioni di temperatura (in particolare il freddo) o di ossigeno (ad esempio in alta montagna). L'esordio dell’anemia falciforme è in accordo con la sua severità, ma in genere si verifica intorno ai 5-6 anni.

IL TRATTAMENTO

“Occorre distinguere fra il trattamento in acuto e in cronico, quest’ultimo finalizzato a prevenire l'insorgenza delle crisi vaso-occlusive”, prosegue il prof. Maggio. “In acuto è necessario controllare il dolore, con antinfiammatori o morfina, e idratare il paziente per diluire i globuli rossi, affinché riprendano la loro forma tondeggiante. In alcuni casi, tuttavia, come nell'ictus cerebrale, nella sindrome toracica acuta o nell'insufficienza epatica acuta da falcizzazione, è necessario intervenire prelevando i globuli rossi falcemici dal paziente e sostituendoli con quelli normali. Tale procedura si chiama eritrocitoaferesi (eritro = globulo rosso, aferesi = portare via) e può essere eseguita con l'ausilio di una macchina o in manuale. Per la prevenzione, invece, le armi attualmente a disposizione sono poche e consentono di ottenere risultati parzialmente soddisfacenti in termini di efficacia. L'idrossiurea, ad esempio, aumenta la concentrazione di emoglobina fetale e ha l'effetto di impedire la falcizzazione. Il suo utilizzo è abbastanza diffuso in Italia, specialmente nell'adulto. Infine, la terapia trasfusionale: obbligatoria se il paziente ha avuto un ictus cerebrale o nei casi di sindrome toracica acuta che non rispondono all'idrossiurea. Delicata, poi, è la gestione della gravidanza nella paziente falcemica, che richiede un'équipe multidisciplinare esperta dedicata (ematologo, trasfusionista, ginecologo, etc.)”.

LE TERAPIE FUTURE

La falcizzazione, come abbiamo visto, è un processo infiammatorio acuto nel quale si attivano proteine che favoriscono l'infiammazione (pro-infiammatorie) e che reclutano anche i globuli bianchi e le piastrine. Lo stato infiammatorio e l’aumentata adesività all’interno dei vasi sono però processi cronicamente presenti nei pazienti con drepanocitosi, anche durante periodi liberi dagli episodi acuti. Negli ultimi anni sono stati studiati farmaci innovativi che agiscono su diversi meccanismi coinvolti nella malattia: ad esempio inibendo la polimerizzazione dell’emoglobina e riducendo, quindi, la falcemizzazione dei globuli rossi, come nel caso di voxelotor; oppure inibendo i processi di adesione multicellulare, prevenendo e/o riducendo la vaso-occlusione e la frequenza delle crisi vaso-occlusive, come nel caso di crizanlizumab. Ad oggi, l’unico approccio potenzialmente curativo per l’anemia falciforme è il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile. Tuttavia, esistono due ordini di problemi: la ricerca di un donatore compatibile e il possibile rigetto, oltre agli eventuali effetti indesiderati della chemioterapia, necessaria a fare spazio al midollo osseo del donatore.

Inoltre, sono in fase avanzata studi su vettori lentivirali in grado di inserire nelle cellule l'informazione corretta, ovvero un gene sano che possa sintetizzare un'emoglobina normale. In questo caso, il vantaggio consiste nel fatto che si utilizzano le cellule del singolo paziente, prelevate, modificate geneticamente e poi reinfuse nel paziente stesso, evitando in questo modo il rigetto, complicanza frequente quando si utilizza il trapianto di midollo da donatore. Un’altra terapia attualmente in fase di sperimentazione in Germania, Italia e USA, si avvale della tecnica di editing genomico CRISPR, attraverso cui si sostituisce il gene malato con uno sano direttamente nelle cellule del paziente. Questi possibili trattamenti, tuttavia, necessitano di essere accuratamente testati prima di poter passare all'uso clinico di routine.

LA QUALITÀ DI VITA

L’anemia falciforme ha un deciso impatto sullo stile di vita dei malati: “Da ciò che è emerso da questionari e articoli, l'impatto emotivo viene percepito in modo molto diverso dai pazienti e dai medici”, spiega la dr.ssa Colombatti. “Essendo una malattia congenita, quindi presente dalla nascita, porta spesso con sé un senso di ineluttabilità. Inoltre, l’anemia falciforme è di origine genetica, quindi i genitori dei bambini affetti possono sentirsi in colpa. Le manifestazioni cliniche, poi, sono molto variabili, ma tutti i pazienti soffrono di crisi vaso-occlusive che, oltre ad essere estremamente dolorose, richiedono a volte l'ospedalizzazione, con la conseguente perdita di diversi giorni di scuola o di lavoro. Dal punto di vista psicologico, l’anemia falciforme è una condizione che ha un effetto dirompente, perché le crisi sono imprevedibili e il paziente è costretto a stare sempre in allerta, per il costante rischio di eventi gravi come infarti o ictus. La vaso-occlusione a livello cerebrale può portare, inoltre, a problemi di attenzione e memoria, che impattano ancora di più sulla vita dei bambini e degli adulti”.

UN NUOVO SITO DEDICATO AI PAZIENTI

Oggi, per i pazienti con anemia falciforme è disponibile un nuovo sito dedicato alla malattia: si chiama “Not Alone in Sickle Cell” ed è disponibile in 9 lingue (italiano, inglese, francese, tedesco, spagnolo, portoghese, olandese, arabo e indiano). “Si tratta di uno strumento di divulgazione che, con un linguaggio semplice e immediato, può raggiungere e mettere in comunicazione persone di diverse nazionalità e livelli culturali, facilitando la diffusione delle informazioni”, sottolinea la dr.ssa Raffaella Colombatti. “I pazienti hanno necessità di un simile strumento, ricco di suggerimenti, di risposte a tanti dubbi e di chiarimenti sui miti da sfatare. Oltre ai contenuti scientifici, per promuovere una maggiore consapevolezza della malattia, il sito propone numerosi video-racconti di pazienti provenienti da tutto il mondo: per coloro che vivono con l'anemia falciforme, sapere di non essere gli unici ad affrontare la malattia è sicuramente utile per contrastare il senso di solitudine e aumentare la capacità di reagire”.

LO SCREENING NEONATALE

In Italia, l'anemia falciforme non è fra le patologie sottoposte a screening neonatale, nonostante il suo inserimento sia raccomandato dalle linee guida europee. Tuttavia, alcune Regioni lo hanno implementato. “Il Friuli Venezia Giulia ha avviato uno screening mirato ai figli degli immigrati, l'Emilia Romagna ha optato per uno screening universale ma limitato alle province di Modena e Reggio, mentre il Veneto, in seguito a uno studio pilota a Padova, ha ora in programma di realizzare uno screening universale in tutta la Regione”, conclude la dr.ssa Colombatti. “In futuro, è certamente auspicabile che l'anemia falciforme entri a far parte del pannello di screening neonatale su tutto il territorio nazionale”.