Il dr. Matteo Marcacci, tra gli autori del documento IPNET: “Le raccomandazioni su gestione degli attacchi e utilizzo delle terapie sono state stabilite sulla base delle più recenti evidenze”
Per la prima volta, la gestione della porfiria acuta dispone di linee guida internazionali condivise e basate sulle evidenze. Il documento, redatto dall’International Porphyria Network (IPNET), definisce raccomandazioni su diagnosi, trattamento degli attacchi, prevenzione, stile di vita e utilizzo delle terapie innovative, con l’obiettivo di uniformare la presa in carico dei pazienti e ridurre le differenze assistenziali tra i diversi Paesi. Tra i temi centrali figurano la gestione degli attacchi acuti e delle loro complicanze, il follow-up nei centri specialistici e le strategie per garantire un accesso più equo alle cure.
Dottor Marcacci, le nuove linee guida IPNET sono appena state pubblicate sulla rivista Lancet Haematology: quali sono le principali novità rispetto alla pratica clinica attuale?
“Il documento rappresenta il primo consenso internazionale basato sulle evidenze, sviluppato utilizzando il metodo GRADE, per la gestione dei pazienti affetti da porfiria acuta. Rispetto a una pratica clinica che in passato risultava spesso frammentata e caratterizzata da approcci differenti tra i vari Paesi e centri di riferimento, le linee guida introducono alcune importanti novità. Un’attenzione particolare viene dedicata alla gestione dello stile di vita, con una forte raccomandazione all’eliminazione completa del fumo e dell’alcol, soprattutto nei pazienti con forme attive di malattia. Viene inoltre chiarito il ruolo del calo ponderale come possibile fattore di rischio per gli attacchi porfirici. In questo contesto vengono discussi anche i farmaci dimagranti, la chirurgia bariatrica e gli agonisti del GLP-1, approcci che non sono considerati intrinsecamente porfirinogenici ma che possono aumentare il rischio di attacchi attraverso il rapido dimagrimento, in grado di indurre, a livello epatico, la produzione di ALA sintasi 1, enzima chiave nella biosintesi dell’eme. Un’altra novità riguarda la contraccezione ormonale: le linee guida raccomandano l’impiego di dispositivi intrauterini (IUD) a basso rilascio sistemico di ormoni rispetto ai tradizionali contraccettivi orali e scoraggiano fortemente l’utilizzo di impianti o iniezioni a base di progestinici”.
Uno dei temi più critici nella porfiria acuta è il ritardo diagnostico. In che modo le raccomandazioni IPNET puntano a migliorare il riconoscimento precoce della malattia nei reparti di emergenza e di medicina interna?
“Pur non affrontando direttamente il problema del ritardo diagnostico, le nuove linee guida contribuiscono in maniera significativa a promuovere la consapevolezza della malattia, un aspetto essenziale nell’ambito delle patologie rare. In fondo, il medico può diagnosticare soltanto ciò che conosce. Il documento fornisce comunque indicazioni molto chiare su come comportarsi nei contesti di urgenza, come il Pronto Soccorso, delineando ciò che è opportuno fare e ciò che invece va evitato. Un principio particolarmente importante riguarda la gestione delle emergenze mediche potenzialmente fatali: in queste situazioni le linee guida raccomandano esplicitamente di non ritardare né omettere la somministrazione di un farmaco che è necessario per il timore che possa essere porfirinogenico. Viene inoltre ridefinito il ruolo del carico di carboidrati, chiarendo che il glucosio endovenoso non dovrebbe essere utilizzato come unico trattamento quando l’eme-arginato è disponibile: piuttosto dovrebbe essere considerato come una soluzione temporanea in attesa della conferma diagnostica, oppure nei casi in cui l’eme-arginato non sia immediatamente reperibile e richieda più di 24 ore per arrivare. Un altro aspetto rilevante riguarda la valutazione della gravità dell’attacco e la gestione dell’iponatriemia [basso livello di sodio nel sangue, N.d.R.], una complicanza che interessa circa il 30% degli episodi acuti di porfiria. Le linee guida invitano a non attribuire automaticamente questa condizione alla SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), ma a ricercarne rapidamente le possibili cause, spesso multifattoriali, per prevenire complicanze neurologiche fatali”.
Negli ultimi anni sono arrivate nuove opzioni terapeutiche per le porfirie acute, in particolare i farmaci RNAi come givosiran. Le linee guida IPNET modificano il posizionamento di queste terapie innovative nella gestione del paziente?
“L’introduzione di givosiran ha profondamente modificato l’approccio terapeutico alla porfiria acuta e le linee guida IPNET ne definiscono con precisione il posizionamento clinico. Nei pazienti che presentano attacchi ricorrenti, definiti come quattro o più episodi all’anno, givosiran viene indicato come trattamento preventivo di prima scelta rispetto ad altre strategie profilattiche, come l’eme-arginato o gli analoghi del GnRH, grazie alla sua elevata efficacia e ad un profilo di sicurezza considerato favorevole. Le raccomandazioni suggeriscono inoltre di valutare l’impiego del farmaco anche in pazienti selezionati che hanno attacchi meno frequenti, da uno a tre all’anno, ma che sono caratterizzati da un elevato rischio di danno permanente. È il caso, ad esempio, di soggetti che si stanno riprendendo da un primo attacco complicato da una grave neuropatia e da insufficienza respiratoria. In queste situazioni, il trattamento con givosiran potrebbe contribuire a prevenire nuovi attacchi e favorire il recupero neurologico, pur senza essere in grado di invertire completamente il danno già instaurato a carico del nervo. Durante la stesura delle linee guida si è discusso a lungo dell’opportunità di estendere l’utilizzo di givosiran a tutti i pazienti con attacchi sporadici e ai cosiddetti “alti escretori sintomatici”, cioè soggetti che presentano sintomi cronici associati a livelli elevati di ALA e PBG. Tuttavia, le evidenze attualmente disponibili in letteratura sono ancora limitate e non consentono di formulare una raccomandazione specifica. Le linee guida si esprimono invece chiaramente contro l’uso di givosiran per il trattamento dell’attacco acuto, contesto nel quale l’eme-arginato rimane il riferimento terapeutico, e per la terapia dei soggetti alti escretori asintomatici”.
Quali raccomandazioni sono oggi supportate da evidenze ben consolidate, e in quali altre aree è invece necessario affidarsi principalmente al parere condiviso degli esperti?
“In generale, il campo delle porfirie è caratterizzato da una limitata disponibilità di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, una conseguenza inevitabile della rarità della patologia. Tra le raccomandazioni supportate dalle evidenze più solide rientra il posizionamento di givosiran nei pazienti con attacchi ricorrenti, basato sui risultati di uno studio internazionale di Fase III, il trial ENVISION. Anche l’efficacia dell’eme-arginato nel trattamento degli attacchi acuti trova sostegno in studi randomizzati e in ampie casistiche osservazionali, pur con i limiti metodologici inevitabilmente associati alle malattie rare. Al contrario, molte delle indicazioni relative alla sicurezza dei farmaci, alle modifiche dello stile di vita, all’astensione da fumo e alcol, alle strategie dietetiche, alle scelte contraccettive e ai programmi di follow-up specialistico si basano prevalentemente sul consenso strutturato degli esperti. In questi ambiti, infatti, mancano studi clinici controllati che consentano di formulare raccomandazioni supportate da un livello elevato di evidenza”.
Le linee guida enfatizzano l’importanza di una gestione multidisciplinare della porfiria in centri esperti. Quanto conta oggi la creazione di reti specialistiche internazionali per garantire equità di accesso alle cure?
“Le linee guida IPNET attribuiscono un ruolo centrale alla necessità di organizzare le cure attraverso centri esperti e reti di collaborazione internazionale. Uno degli aspetti affrontati dal documento riguarda infatti l’ampia variabilità esistente a livello globale nell’accesso alle terapie più innovative e costose, come givosiran. Per questo motivo, vengono proposti algoritmi terapeutici flessibili che tengono conto delle diverse realtà sanitarie e che prevedono anche l’utilizzo dell’eme-arginato in profilassi, seppure off-label [fuori indicazione, N.d.R.], o degli analoghi del GnRH nei contesti in cui le terapie RNAi non siano disponibili o sostenibili. Le raccomandazioni sottolineano inoltre che ogni paziente dovrebbe essere valutato almeno una volta presso un centro specializzato nella gestione delle porfirie. Questa prima presa in carico è fondamentale per la stratificazione del rischio, l’educazione del paziente, la determinazione dei livelli basali urinari di ALA e PBG e l’esecuzione dello screening familiare. Per i pazienti con malattia attiva o appartenenti alla categoria degli alti escretori viene suggerito un follow-up continuativo presso centri specialistici, mentre nei soggetti a basso rischio il percorso di controllo può essere modulato in base alle caratteristiche individuali e alle risorse disponibili. Proprio per superare le difficoltà legate alla scarsità di specialisti, l’IPNET mette inoltre a disposizione il “Porphyria Clinicians Help Group”, una rete di supporto che consente ai medici di reparti di medicina interna o di emergenza di confrontarsi a distanza con esperti internazionali nella gestione di casi complessi”.
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