I dati europei aiutano a delineare i fattori associati alle manifestazioni più severe, ma prevedere l’evoluzione della malattia resta complesso. La dr.ssa Giovanna Graziadei: “Ogni paziente ha una storia a sé”
Non tutti i pazienti con porfiria acuta intermittente hanno la stessa storia clinica. In alcuni la malattia può rimanere silente per tutta la vita, mentre altri possono andare incontro ad attacchi acuti, anche ricorrenti, con un impatto importante sulla qualità della vita e sulla capacità lavorativa. Capire in anticipo quali persone siano maggiormente esposte alle forme più gravi rappresenta, quindi, una delle principali sfide nella gestione di questa patologia.
La porfiria acuta intermittente è una malattia ereditaria caratterizzata dal deficit dell’enzima porfobilinogeno deaminasi, coinvolto nella via metabolica dell’eme. Le crisi acute sono caratterizzate prevalentemente da manifestazioni viscerali, in particolare dolore addominale, oppure neurologiche, contraddistinte da deficit motori o della sensibilità e, più raramente, crisi epilettiche. È proprio questa grande variabilità a rendere difficile stabilire chi andrà incontro alle forme di malattia più gravi.
Uno studio pubblicato su Liver International, basato sui dati dello European Porphyria Registry, ha analizzato l'espressione clinica della malattia in 239 persone affette da porfiria acuta intermittente non trattate con givosiran, seguite in nove centri europei tra il 2012 e il 2018. I partecipanti sono stati classificati in diversi gruppi in base alla loro storia clinica: pazienti con attacchi sporadici, con attacchi ricorrenti o in remissione, alti escretori asintomatici (cioè pazienti che, pur presentando nelle urine livelli elevati dei metaboliti tipici della malattia, non manifestano alcun sintomo) e persone geneticamente a rischio ma latenti.
“È emerso che alcuni fattori sono associati a forme più gravi, che hanno richiesto l’ospedalizzazione”, spiega la dr.ssa Giovanna Graziadei, presidente del Gruppo Italiano Porfiria (GrIP) e responsabile della Struttura Semplice Emoglobinopatie e Disordini Ereditari del Metabolismo e del Sistema Immunitario presso la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.
ALA E PBG TRA GLI INDICATORI DELLA GRAVITÀ
Tra gli elementi più rilevanti emersi dall’analisi ci sono i livelli urinari di acido delta-aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG). Valori più elevati erano associati a una maggiore probabilità di ospedalizzazione durante un attacco di porfiria acuta intermittente e, in particolare, l’ALA risultava un indicatore più forte del PBG. Ma l'alterazione dei metaboliti urinari non è importante solo per stimare la gravità della malattia: aiuta anche a capire se un episodio di dolore sia effettivamente riconducibile ad essa. “In un paziente affetto da porfiria non tutti i dolori addominali sono dovuti alla patologia”, chiarisce Graziadei. Per attribuire un episodio alla malattia è quindi necessario verificare anche la presenza di alterazioni dei livelli di ALA e PBG.
L’analisi ha inoltre evidenziato una maggiore probabilità di ricovero tra le persone sottopeso e nella fascia d’età compresa tra i 20 e i 39 anni. Anche l’assenza di manifestazioni cliniche nella famiglia di un dato paziente può avere un peso: secondo la specialista, potrebbe favorire ritardi nella diagnosi e una minore consapevolezza della patologia.
UNA PREVISIONE ANCORA DIFFICILE
Gli elementi individuati nello studio possono aiutare a delineare un profilo di maggiore vulnerabilità, ma non sono sufficienti per prevedere con certezza l’evoluzione della porfiria acuta intermittente nel singolo individuo. La penetranza clinica della malattia, cioè la probabilità che una persona affetta, portatrice della mutazione patogenetica, sviluppi effettivamente dei sintomi, è stimata intorno al 20%. ALA e PBG, età, indice di massa corporea e storia familiare possono contribuire alla stratificazione del rischio, ma non consentono una previsione assoluta.
“Anche tra i familiari con la stessa mutazione genetica la presentazione clinica della patologia può variare molto”, sottolinea Graziadei. Un dato che suggerisce un ruolo concomitante di fattori ambientali e dei cosiddetti modificatori genetici, cioè varianti presenti in altri geni che possono influenzare il modo in cui una determinata malattia si manifesta. La difficoltà di prevedere l’evoluzione della porfiria acuta intermittente rende quindi particolarmente importante seguire nel tempo le persone che presentano un profilo di rischio maggiore, non soltanto per individuare tempestivamente i fattori che preludono all'esordio degli attacchi, ma anche per monitorare le possibili complicanze a lungo termine.
DALLE CRISI ALLE PROBLEMATICHE CRONICHE
La porfiria acuta intermittente può comportare conseguenze anche nel lungo periodo, fra cui ipertensione arteriosa, insufficienza renale cronica e tumore primitivo del fegato. Tra le persone con meno di 70 anni, quasi un terzo mostra segni di insufficienza renale. “Queste complicanze sono abbastanza frequenti in tutti i sottogruppi clinici, anche nei portatori asintomatici”, spiega l'esperta. “A volte, infatti, capita di porre diagnosi di porfiria acuta intermittente in un paziente a cui è stato individuato un tumore epatico”.
Per questo, la sorveglianza non dovrebbe riguardare soltanto chi ha avuto attacchi di porfiria: la comparsa di complicanze croniche, soprattutto in assenza di una causa evidente, può rappresentare un campanello d’allarme.
A tutto questo si aggiunge un peso della malattia che non sempre viene adeguatamente considerato, quello sulla vita quotidiana: le forme più gravi di porfiria acuta intermittente possono incidere sulla qualità della vita e sulla capacità lavorativa, un aspetto che secondo la dottoressa è ancora sottovalutato.
PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI
Se la gestione della porfiria acuta intermittente richiede attenzione nel lungo periodo, un primo intervento passa anche dalle abitudini quotidiane. “È importante seguire alcune semplici regole di comportamento, che comprendono anche un’alimentazione adeguata ed evitare di saltare i pasti, per ridurre il rischio di attacchi acuti”, spiega la specialista. “Il digiuno o una dieta ipoglucidica possono infatti favorire le crisi, così come l’alcol e alcuni farmaci o sostanze cosiddette porfirinogeniche”.
Quando l’attacco si manifesta, invece, il trattamento cambia. Negli episodi più significativi, soprattutto quando richiedono il ricovero, la terapia di riferimento è l’eme arginato per via endovenosa, insieme al trattamento di supporto necessario per controllare dolore e altri sintomi.
Per i pazienti con porfiria epatica acuta che presentano attacchi ricorrenti, givosiran rappresenta oggi la principale opzione di trattamento preventivo. Il farmaco agisce attraverso un meccanismo basato sul silenziamento dell’RNA messaggero (RNA interference) e riduce la produzione epatica dell'enzima ALAS1, diminuendo di conseguenza la formazione di ALA e PBG, i due intermedi neurotossici associati agli attacchi acuti. “È un farmaco che possiamo definire salvavita in questi pazienti”, afferma Graziadei.
Sul fronte della ricerca, sono in corso sperimentazioni di terapia genica, ma si tratta ancora di studi preclinici, sui primati, mentre givosiran rappresenta già oggi un approccio farmacologico innovativo e mirato.
RICONOSCERE LA MALATTIA ANCHE AL DI LÀ DEGLI ATTACCHI
Nella porfiria acuta intermittente, la complessità del quadro rende importante anche la formazione dei professionisti. È uno degli obiettivi del Gruppo Italiano Porfiria, realtà dinamica e in crescita che promuove attività formative e il confronto tra specialisti. Fra le iniziative recenti c’è stato un evento, promosso a Roma insieme alla SIMEU (Società Italiana della Medicina di Emergenza e Urgenza), che ha visto alternarsi lezioni frontali e discussione di casi clinici.
“Il ruolo del Gruppo è quello di informare e formare i colleghi e di sensibilizzarli sull’esistenza di questa patologia sia in acuto, per cui in Pronto Soccorso, che in cronico”, spiega Graziadei. L’obiettivo è fare in modo che la porfiria si conosca e venga presa in considerazione non soltanto davanti a un attacco acuto, ma anche quando emergono alcune complicanze senza una spiegazione evidente. Per questo, diagnosi e follow-up devono integrare storia familiare, anamnesi, quadro clinico e risultati degli esami. “Ogni paziente – ricorda la dottoressa – ha una storia a sé”.
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