RNAi

Fino a pochi mesi fa, l'emina era l'unica terapia raccomandata in Europa e Stati Uniti per la gestione degli attacchi di malattia

La maggior parte dei pazienti sintomatici affetti da porfiria epatica acuta (AHP) ha pochi attacchi di malattia nel corso della vita; tuttavia, fino all'8% di loro manifesta una forma più grave con attacchi ricorrenti, cioè almeno quattro l'anno. La AHP è una rara patologia metabolica ereditaria legata alla biosintesi dell'eme, grave e potenzialmente letale. Questa condizione provoca l'accumulo dei precursori neurotossici acido delta-aminolevulinico (ALA) e porfobilinogeno (PBG), che a loro volta causano attacchi che si manifestano principalmente sotto forma di sintomi neuroviscerali come dolore addominale (il sintomo cardinale), neuropatia acuta e sintomi psichiatrici.

La porfiria epatica acuta ha un impatto significativo sull'utilizzo dell'assistenza sanitaria e sulla qualità di vita dei pazienti e dei loro caregiver, come osservato nello studio prospettico internazionale EXPLORE, che ha caratterizzato la storia naturale e la gestione clinica dell'AHP nei pazienti che subiscono attacchi ricorrenti. Attualmente c'è scarsità di opzioni di trattamento per questa patologia: l'emina per via endovenosa era fino a pochi mesi fa l'unica terapia specifica raccomandata nell'Unione Europea e negli Stati Uniti per la gestione degli attacchi acuti, e nessun trattamento profilattico era stato approvato per prevenirli.

Il trattamento con l'emina, però, oltre alla sua instabilità in soluzione acquosa, presenta molte limitazioni associate alla somministrazione ripetuta, comprese potenziali tossicità come tromboflebite, tachifilassi, anomalie della coagulazione e sovraccarico secondario di ferro: vi era quindi una necessità insoddisfatta di trattamenti aggiuntivi per gestire gli attacchi di porfiria acuta e ridurre le relative complicanze a lungo termine. Uno di questi nuovi approcci prevede l'uso di una terapia a base di piccole molecole chiamate siRNA (short interfering RNA) per colpire i geni coinvolti nel percorso di biosintesi dell'eme.

Ad approfondire le proprietà di questa classe di farmaci è stato Lesley J. Scott, medical writer di Springer Nature, che sulla rivista scientifica Drugs ha riassunto le principali tappe del percorso di sperimentazione del farmaco givosiran (nome commerciale Givlaari), che hanno portato in seguito alla sua approvazione. Questa molecola siRNA per via sottocutanea, sviluppata dalla biotech Alnylam Pharmaceuticals, nel novembre 2019 ha ottenuto il via libera da parte della FDA statunitense per il trattamento degli adulti con AHP, sulla base dei risultati positivi dello studio multinazionale di Fase III ENVISION. Nell'Unione Europea givosiran ha ottenuto la designazione di farmaco orfano e il 3 marzo 2020 è stato approvato per il trattamento dell'AHP, sia negli adulti che negli adolescenti di almeno 12 anni.

Nonostante il farmaco sia ormai in commercio, proseguono gli studi clinici per approfondire le sue caratteristiche. Come sottolinea Lesley J. Scott, è infatti ancora in corso la fase di estensione in aperto del trial ENVISION, che sta valutando la sicurezza ed efficacia a lungo termine della molecola nei pazienti con AHP, mentre un altro studio di Fase I/II sta facendo altrettanto nei pazienti con porfiria acuta intermittente (AIP), la forma più comune di AHP. La data prevista per il completamento del primo trial è il mese di maggio 2021, mentre per il secondo la data stimata di conclusione è ottobre dello stesso anno.

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