ASO, terapia genica e tutte le altre soluzioni farmacologiche attualmente in studio contro la malattia riunite in una tabella

Alla fine dello scorso marzo, l’improvvisa notizia dell’interruzione del trial GENERATION HD1 promosso da Roche aveva scosso la Comunità Huntington e, solo pochi giorni più tardi, lo stop ai trial di Wave Life Sciences è stata una doccia gelata sulla speranza di molti pazienti di veder presto arrivare sul mercato un farmaco contro la malattia di Huntington. Tuttavia, la ricerca scientifica su questa patologia neurodegenerativa ancora orfana di una cura non si arresta; al contrario, impara dai suoi errori per procedere e perseguire nel suo obiettivo.

Protagonisti della battuta d’arresto poc’anzi citata sono stati i farmaci della categoria degli oligonucleotidi antisenso (ASO) - tominersen (Roche) e la coppia di molecole di Wave Life Sciences, WVE-120101 e WVE-120102. Si tratta di farmaci sperimentali il cui principio di funzionamento si basa sul legame complementare con l’RNA messaggero (mRNA) che contiene le informazioni dalle quali si produce la proteina huntingtina, responsabile della sintomatologia associata alla Huntington. Il legame dell’ASO all’mRNA ne favorisce la degradazione interrompendo la produzione della proteina. Tuttavia, come è possibile comprendere scorrendo la tabella proposta da Osservatorio Malattie Rare che riassume il panorama delle terapie oggi in studio contro la malattia di Huntington, il mondo della ricerca sta tentando di aggredire la patologia da angolazioni diverse.

Oltre a tominersen e alle molecole sperimentali di Wave Life Sciences, infatti, la partita della terapia genica è aperta con il progetto di UniQure Biopharma incentrato sullo sviluppo di AMT-130, attualmente in sperimentazione in un trial clinico di Fase I/II. Si tratta di una terapia somministrata attraverso una iniezione intratecale direttamente nel caudato e nello striato (due strutture del cervello interessate dalla malattia di Huntington) e che mira ad interrompere la produzione della forma mutata della huntingtina. AMT-130 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da parte della FDA statunitense e dell’Agenzia Europea dei Medicinali e proprio a fine dello scorso maggio, UniQure Biopharma ha annunciato che una Commissione Indipendente di Monitoraggio della Sicurezza dei Dati (Data Safety Monitoring Board, DSMB), dopo aver analizzato i dati relativi alla sicurezza, si è espressa favorevolmente in merito alla prosecuzione dell’arruolamento della seconda coorte di pazienti a cui sarà somministrata la molecola a un dosaggio più alto. Una buona notizia riguardante la sicurezza di AMT-130 su cui è previsto l’avvio di uno studio anche in Europa.

Tuttavia, la modalità di somministrazione intraparenchimale della terapia genica, oltre a escludere i pazienti dalla partecipazione a eventuali altri trial clinici sulla malattia, è anche maggiormente invasiva rispetto alla somministrazione endovenosa o orale. Quest’ultima è la modalità del farmaco PTC518 il quale interferisce con lo splicing favorendo la degradazione dell’mRNA: prodotto da PTC Therapeutics, è attualmente in sperimentazione in uno studio clinico di Fase I. 

Un’altra molecola che si può somministrare oralmente è la pridopidina in valutazione nello studio PROOF-HD che, da studi precedenti, ha dimostrato di possedere un buon profilo di sicurezza e di poter rallentare la progressione di malattia nei pazienti allo stadio I e II, favorendo la stabilizzazione del quadro clinico. Altre strategie allo studio comprendono lo sviluppo di anticorpi monoclonali che interferiscono con la progressione dei sintomi ma un fronte di ricerca particolarmente importante è considerato quello delle cellule staminali da cui ci si augura possano giungere prodotti di terapia cellulare che contribuiscano alla rigenerazione dei circuiti neuronali compromessi dalla malattia di Huntington. La strada, in questo caso, è solo all’inizio ma la costituzione di un Consorzio Internazionale di scienziati e ricercatori - dei quali fa parte anche la prof.ssa Elena Cattaneo, tra le più note esperte in materiale di cellule staminali contro le patologie neurodegenerative - è un passo avanti sostanzioso su una strada difficile ma potenzialmente promettente.

Nonostante alcuni percorsi abbiano evidenziato qualche difficoltà, la ricerca non si interrompe ma si ridefinisce, finendo con l’assomigliare alla chitarra del cantante Woody Guthrie - anch’egli affetto dalla Huntington - su cui era riportata l’etichetta “This Machine Kills Fascists”. Con la sola differenza che la “ricerca è una macchina che (prima o poi) metterà al tappeto la malattia di Huntington”.

Scarica la tabella che riassume lo stato dell'arte sulle terapie in fase di sperimentazione per la malattia di Huntington.