Ornella Guardamagna e Luisa de Sanctis

Le prof.sse de Sanctis e Guardamagna (Torino): “Importante favorire la conoscenza di questa condizione attraverso iniziative dirette a medici di famiglia, pediatri e specialisti” 

Torino – Un solo nome – deficit di lipasi acida lisosomiale (LAL-D) – ma sintomi estremamente diversi nelle varie fasce di età: una differenza correlata alle varie mutazioni del gene responsabile di questa malattia metabolica. Una condizione estremamente rara e poco conosciuta, che abbiamo approfondito grazie alle professoresse Luisa de Sanctis e Ornella Guardamagna, del Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche dell'Università di Torino.

Malattia di Wolman e malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD): qual è la differenza fra queste due forme di LAL-D?

“In età neonatale la condizione, indicata in passato come malattia di Wolman, si presenta con sintomi severi: ittero persistente, vomito, diarrea con steatorrea (feci schiumose e maleodoranti), scadimento delle condizioni generali, scarso accrescimento, ipotonia, alterazioni dello sviluppo neuro-psicomotorio ed epatosplenomegalia; la malattia è spesso fatale nei primi 2-3 mesi di vita e la sopravvivenza a 6-12 mesi è rara. In età successive la condizione, nota come malattia da accumulo degli esteri di colesterolo (o con l'acronimo inglese CESD), è spesso asintomatica nei bambini e viene sospettata per il riscontro, talora occasionale, dell’alterazione del profilo lipidico (incremento del colesterolo totale LDL-C e dei trigliceridi, riduzione del colesterolo HDL), dell’aumento delle transaminasi, di epatomegalia o di steatosi epatica. Trattandosi di una patologia cronica nell’adulto, si osserva l’evoluzione verso la fibrosi, sino alla cirrosi e all’insufficienza epatica. Al contempo si osserva un danno cardiovascolare anche precoce, causa di infarto miocardico o ictus cerebrale”.

Qual è la causa del deficit di lipasi acida lisosomiale?

“La malattia è causata da mutazioni nel gene LIPA, responsabile della sintesi della lipasi acida lisosomiale (LAL), un enzima chiave nel metabolismo del colesterolo, deputato all’idrolisi degli esteri di colesterolo e dei trigliceridi all’interno dei lisosomi. Il colesterolo libero nella cellula normalmente regola l’espressione di geni coinvolti nella sua sintesi intracellulare; quando l’attività di LAL è assente o ridotta, i trigliceridi e gli esteri di colesterolo si accumulano all’interno dei lisosomi, con conseguente riduzione di colesterolo libero intracellulare e aumento della sua sintesi. L’alterazione enzimatica è così responsabile da un lato di sofferenza epatica, testimoniata dall’aumento delle transaminasi e dalla comparsa di steatosi, fibrosi e cirrosi epatica nel tempo; dall’altro dall’aumento del colesterolo in circolo, soprattutto di colesterolo LDL. La malattia è ereditata in modo autosomico recessivo, da genitori entrambi portatori della mutazione sul gene LIPA”.

Qual è l'incidenza della LAL-D nel mondo?

“La reale incidenza della malattia è ad oggi sconosciuta e probabilmente sottostimata. Gli studi presenti in letteratura hanno proposto e adottato diversi sistemi di screening della malattia, basati sulle alterazioni cliniche, biochimiche o genetiche, con dati contrastanti e variabili da 1:40.000 sino a 1:1.000.000 circa a seconda delle diverse etnie. I dati più recenti, basati sullo screening genetico di 120 varianti del gene LIPA, indicano una prevalenza di CESD di 1:177.452, e di malattia di Wolman di 1:451.116. Ad oggi non esistono dati di prevalenza della malattia in Italia”.

In che modo è possibile diagnosticare la patologia?

“Il sospetto diagnostico, sulla base dei sintomi e delle alterazioni biochimiche descritti per tutte le età, deve essere confermato dall’indagine dell’attività enzimatica della lipasi acida lisosomiale (LAL) su sangue o cartoncino di carta bibula. Un’attività enzimatica residua inferiore all'1% è responsabile del quadro severo di malattia Wolman, mentre con un’attività tra l'1 e il 5% si ha la malattia da accumulo degli esteri di colesterolo (CESD). L’analisi molecolare del gene LIPA identifica le mutazioni responsabili del quadro clinico e fornisce un'ulteriore conferma diagnostica; ad oggi sono descritte più di 120 varianti che determinano un quadro più o meno severo”.

Quali trattamenti sono oggi disponibili?

“Data la rarità e la variabilità clinica della condizione, per il trattamento della LAL-D non esistono attualmente linee guida nazionali o internazionali, né studi randomizzati che indichino il trattamento ottimale per ciascun paziente. I farmaci ipolipemizzanti utilizzati per contrastare i segni della malattia sono le statine, ad efficacia discussa, e l’ezetimibe, da preferire per il meccanismo d'azione. Oltre alla terapia con farmaci ipolipemizzanti è fondamentale instaurare una nutrizione qualitativamente bilanciata nel consumo di macronutrienti in genere, e di lipidi in particolare, da proseguire per la durata della vita. A partire dal 2015, inoltre, è stato approvato ed è disponibile un trattamento che ripristinando i livelli enzimatici di LAL riduce o previene l’accumulo di esteri di colesterolo e trigliceridi nel fegato, la malattia epatica e le alterazioni del profilo lipidico, nonché i disordini presenti in altri organi o apparati. Può essere prescritta dai Centri specialistici in casi selezionati. I risultati delle sperimentazioni cliniche di Fase III indicano risultati promettenti, anche se sono basati su popolazioni esigue. Il trapianto epatico viene invece riservato a pazienti con forme severe di malattia avanzata e con scarsi risultati”.

Quali sono i bisogni insoddisfatti di questi pazienti e cosa si può fare per migliorare la loro qualità di vita?

“Innanzitutto è utile effettuare la diagnosi precocemente, e a tale scopo è importante favorire la conoscenza di questa condizione ultra-rara attraverso iniziative educative indirizzate ai medici di famiglia, ai pediatri e agli specialisti in particolare, impegnati in diverse attività internistiche. Il quadro clinico, facilmente sovrapponibile a forme comuni, può distrarre l’attenzione, con il rischio di mancata diagnosi. In età pediatrica è da considerare l’opportunità di promuovere programmi di screening del profilo lipidico eventualmente associati ad aumento delle transaminasi o a segni di epatomegalia e steatosi. È quindi necessario identificare i Centri di riferimento a cui indirizzare i pazienti con sospetto di LAL-D, per ridurre i tempi del percorso diagnostico, anticipare il corretto monitoraggio e individuare il miglior trattamento per ciascun paziente”.

Da oggi i pazienti, le famiglie, i caregiver, ma anche i medici, hanno a disposizione un nuovo strumento per conoscere meglio la malattia: il sito “LAL-D Your Way”. Il portale, promosso dall'azienda Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha come obiettivo quello di offrire informazioni sulla patologia e un supporto per affrontare la diagnosi. Il nuovo sito fornisce indicazioni sugli stili di vita più appropriati e si concentra in particolare sulla nutrizione e sul mantenimento di una dieta ipolipidica, con un libro di cucina e tanti consigli pratici. Qual è la vostra opinione sull'importanza di iniziative come questa?

LAL-D Your Way è un’iniziativa lodevole perché consente ai pazienti e alle famiglie con LAL-D di avere le giuste informazioni, fornite da specialisti, per la migliore gestione della condizione nel quotidiano, attraverso un adeguato apporto nutritivo. È peraltro uno strumento educativo utile per i medici, facilmente fruibile per indicare l'importanza di mantenere una dieta povera di grassi”.

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