Medico

Con il recente arrivo di nuovi farmaci occorre valutare la durata ottimale del trattamento e il suo eventuale avvio in fase presintomatica

Birmingham (USA) – Un tempo era considerata come una rara cardiomiopatia o neuropatia progressiva: ora, invece, l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) è riconosciuta con una frequenza crescente in tutto il mondo, con i suoi vari fenotipi e le oltre 130 mutazioni genetiche identificate fino ad oggi. Questa malattia ereditaria, devastante e spesso fatale, si sviluppa a causa di una proteina mal ripiegata – la transtiretina, appunto – la quale si aggrega sotto forma di fibrille amiloidi anomale che si accumulano sistematicamente in tutto il corpo.

La fisiopatologia dell'amiloidosi hATTR è stata meglio compresa da quando fu riconosciuta per la prima volta, a metà degli anni '50 in Portogallo. Negli ultimi anni, in particolare, la conoscenza del suo fenotipo estremamente variabile e della sua rapida progressione è cresciuta notevolmente, e ciò ha permesso lo sviluppo di nuove terapie. Sono diversi i farmaci in fase di sperimentazione con l'obiettivo di bloccare la sintesi della transtiretina da parte degli epatociti, ma solo due di questi hanno completato con risultati positivi gli studi di Fase III e nel 2018 hanno ottenuto l'approvazione sia negli Stati Uniti da parte della FDA che in Europa dall'EMA: sono il patisiran e l'inotersen.

Queste molecole utilizzano due diversi meccanismi per ottenere il silenziamento genico: quello dei piccoli RNA interferenti (siRNA, small interfering RNA) per il patisiran e quello degli oligonucleotidi antisenso per l'inotersen. Entrambi bloccano la traduzione dell'mRNA e hanno un vantaggio rispetto al trapianto di fegato, in quanto sia la transtiretina wild-type che quella mutata vengono abbattute in modo dose-dipendente. All'attuale dosaggio approvato dalla FDA, infatti, i due farmaci consentono una diminuzione sierica media di transtiretina che si aggira intorno all'80%.

Oltre a ridurre la produzione di transtiretina con un promettente profilo di sicurezza, rallentando quindi la progressione della malattia, questi nuovi agenti sono risultati in grado di diminuire la gravità dei sintomi neuropatici e di migliorare la qualità di vita nel suo complesso. Tuttavia, come sottolineano Coreen Schwartzlow e Mohamed Kazamel, ricercatori presso il Dipartimento di Neurologia dell'Università dell'Alabama, nel loro lavoro pubblicato sul Journal of Clinical Neuromuscular Disease, restano ancora da chiarire due aspetti. Il primo è che attualmente non esistono dati relativi alla durata raccomandata per la terapia, e il secondo riguarda l'inizio del trattamento nei casi presintomatici che hanno test genetici positivi: quest'ultima è diventata una questione controversa, che necessita di ulteriori studi e dello sviluppo di linee guida.

In futuro, per l’amiloidosi ATTR verranno esplorate ulteriori nuove terapie, con la speranza di prolungare la sopravvivenza dei pazienti: ecco perché la diagnosi precoce di questa malattia, oggi curabile, è diventata sempre più importante nella pratica clinica. Nel contesto di un fenotipo così eterogeneo, infatti, aumenta significativamente l'importanza di avere una bassa soglia di sospetto clinico. “Gli specialisti dovrebbero prestare attenzione ad alcuni campanelli d'allarme che potrebbero essere presenti nei casi di neuropatia periferica lunghezza-dipendente [in pratica, più lunghe e più distanti dal corpo cellulare sono le fibre nervose, più sensibili al danno patogeno diventano i loro segmenti distali, N.d.R.]: tra questi ci sono una storia familiare positiva e una disfunzione autonomica precoce, nonché cardiomiopatia, perdita di peso significativa, diarrea, funzioni renali anomale e sindrome del tunnel carpale bilaterale a esordio simmetrico”, spiegano Schwartzlow e Kazamel.

“Questi casi dovrebbero essere attentamente indagati tramite biopsia tissutale e test genetici. Man mano che più pazienti avranno accesso a questi nuovi farmaci, sarà importante identificare strategie ottimali per intensificare la terapia e quindi massimizzare la risposta al trattamento mantenendo un buon profilo di sicurezza”, concludono i ricercatori.

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