Nuove terapie, diagnosi più tempestive e reti specialistiche hanno cambiato la storia della malattia. Restano aperte le sfide dell’accesso alle cure e della ricerca sui sottotipi più rari
Negli ultimi dieci anni l’amiloidosi è passata dall’essere una malattia con poche prospettive terapeutiche a un esempio di come la ricerca possa modificare la storia naturale di una patologia. Nuovi trattamenti, strumenti diagnostici più efficaci e una migliore comprensione dei meccanismi biologici alla base della malattia hanno cambiato profondamente la gestione clinica e le prospettive dei pazienti. I risultati raggiunti e le sfide ancora aperte sono stati analizzati in un editoriale pubblicato su The Lancet il 1° agosto, accompagnato da una review dedicata ai principali sviluppi nel campo di questa condizione.
L’amiloidosi comprende un gruppo eterogeneo di malattie rare caratterizzate dall’accumulo nei tessuti di proteine mal ripiegate, chiamate fibrille amiloidi, che compromettono in modo progressivo la funzione degli organi coinvolti. Fino a pochi anni fa, la malattia era rapidamente fatale, ma negli ultimi anni il quadro clinico e terapeutico è profondamente cambiato. Dal 2018 sono stati approvati diversi nuovi trattamenti, e in alcuni sottotipi la sopravvivenza stimata a 10 anni è passata da circa il 5% al 20%. Comprendere come sia stato possibile ottenere questi risultati può offrire indicazioni preziose anche per accelerare i progressi in altre malattie rare.
DALLA RICERCA SUL MISFOLDING ALLE TERAPIE MIRATE
Alla base di questo cambiamento vi è il lavoro della ricerca sui processi di errato ripiegamento (misfolding) e aggregazione delle proteine, meccanismi coinvolti anche in numerose malattie neurodegenerative. Questi studi hanno permesso di chiarire meglio la biologia dell’amiloide e di classificare la malattia in base alla proteina precursore coinvolta, agli organi interessati e all’origine, ereditaria o acquisita. Oggi sono noti oltre 30 tipi di amiloidosi: le forme più frequenti sono l’amiloidosi da catene leggere (AL) e quella da transtiretina (ATTR); una distinzione che ha aperto la strada allo sviluppo di terapie sempre più mirate.
Nell’amiloidosi ATTR, uno dei passaggi decisivi è stato lo sviluppo di terapie in grado di intervenire direttamente sui meccanismi alla base della malattia. Tra queste, tafamidis ha rappresentato una svolta nel trattamento della cardiomiopatia da transtiretina (ATTR-CM): stabilizzando la transtiretina, il farmaco contrasta il processo che porta alla formazione delle fibrille amiloidi. Nello studio di fase III ATTR-ACT, il trattamento ha dimostrato di ridurre la mortalità per tutte le cause e le ospedalizzazioni cardiovascolari rispetto al placebo, rallentando al tempo stesso il declino della capacità funzionale e della qualità di vita. A questo approccio si sono progressivamente affiancate strategie terapeutiche differenti, che agiscono riducendo la produzione della transtiretina, come il silenziatore genico vutrisiran, mentre sono in fase di sviluppo strategie basate sull’editing genetico.
Per l’amiloidosi AL, invece, il daratumumab, anticorpo monoclonale anti-CD38, è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa nel 2021.
Parallelamente sono allo studio nuove terapie dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e altri approcci rivolti alle plasmacellule responsabili della produzione delle catene leggere patologiche. Si tratta di risultati importanti, se si considera che oggi meno del 5% delle malattie rare dispone di una terapia farmacologica approvata. Tuttavia, come evidenzia l'editoriale, questi trattamenti sono rivolti soprattutto ai sottotipi più comuni e il loro costo rende disomogeneo l’accesso nei diversi sistemi sanitari.
DIAGNOSI PIÙ TEMPESTIVE GRAZIE AI NUOVI STRUMENTI
Anche sul fronte diagnostico i progressi sono stati significativi. L’amiloidosi continua, tuttavia, a rappresentare una sfida perché i sintomi sono spesso aspecifici e possono essere confusi con quelli di patologie molto più frequenti. Inoltre, in molti casi sono ancora necessari esami specialistici e, talvolta, il ricorso alla biopsia. Le nuove strategie diagnostiche stanno però riducendo questi ostacoli. Nei pazienti con sospetta amiloidosi cardiaca, il dosaggio delle catene leggere libere sieriche consente di valutare l’eventuale presenza di una forma AL, mentre la scintigrafia SPECT permette in molti casi di identificare in modo non invasivo l’amiloidosi ATTR.
Cresce inoltre l’interesse per l’impiego dell’intelligenza artificiale, che potrebbe favorire una diagnosi sempre più precoce attraverso l’analisi di elettrocardiogramma ed ecocardiogramma. Questi strumenti hanno modificato anche la percezione della frequenza della malattia. Studi recenti suggeriscono infatti che l’amiloidosi cardiaca sia più comune di quanto ritenuto in passato. In particolare, la cardiomiopatia ATTR è stata riscontrata nel 2,5-14% dei pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata, con percentuali che si avvicinano al 20% nei soggetti che presentano caratteristiche cliniche suggestive come la sindrome del tunnel carpale bilaterale.
IL RUOLO DELLE RETI SPECIALISTICHE
Un altro elemento decisivo è stato lo sviluppo di reti assistenziali dedicate. Poiché l’amiloidosi può interessare contemporaneamente diversi organi, la presa in carico richiede la collaborazione tra specialisti di diverse discipline. Da questa necessità sono nati centri di riferimento e reti multidisciplinari che facilitano il percorso diagnostico, coordinano il trattamento e favoriscono la ricerca clinica. La sinergia internazionale ha inoltre favorito la nascita di registri condivisi, come EUREKA per l’amiloidosi AL, che hanno contribuito a chiarire la storia naturale della malattia, la risposta ai trattamenti e i principali fattori prognostici.
LE SFIDE DEL PROSSIMO DECENNIO
Nonostante i risultati raggiunti, restano importanti criticità. Le infrastrutture dedicate sono ancora concentrate soprattutto nei grandi centri e nei Paesi ad alto reddito, con inevitabili disuguaglianze nell’accesso alla diagnosi e alle cure. L’aumento del numero di pazienti identificati grazie ai nuovi strumenti diagnostici richiederà inoltre sistemi sanitari in grado di rispondere a una domanda crescente di assistenza specialistica.
Le priorità indicate dall’editoriale per il prossimo decennio sono migliorare l’identificazione precoce dei pazienti, ampliare l’accesso ai trattamenti, ridurne i costi e sostenere la ricerca sui sottotipi più rari, che oggi dispongono ancora di poche opzioni terapeutiche. La storia dell’amiloidosi dimostra che anche nelle malattie rare investimenti nella ricerca, diagnosi tempestiva, reti specialistiche e collaborazione internazionale possono cambiare radicalmente la prognosi. La sfida sarà ora consolidare questi risultati e fare in modo che i progressi raggiunti possano tradursi in benefici concreti per un numero sempre maggiore di persone.
IL CONTRIBUTO DI OSSERVATORIO MALATTIE RARE: INFORMAZIONE, DIRITTI E CONSAPEVOLEZZA
Anche la diffusione delle conoscenze e il supporto alle persone con amiloidosi rappresentano elementi essenziali per migliorare il percorso di cura. In questo ambito si inserisce l’impegno di Osservatorio Malattie Rare, che negli ultimi anni ha dedicato particolare attenzione all’amiloidosi cardiaca attraverso iniziative rivolte a pazienti, familiari, professionisti sanitari e istituzioni. Nel 2020, con il progetto “Amiloidosi cardiaca, conoscerla per diagnosticarla in tempo e gestirla al meglio”, OMaR ha promosso un percorso di approfondimento dedicato alla patologia, con l’obiettivo di aumentare la conoscenza dei segnali di allarme, favorire il riconoscimento precoce dei pazienti a rischio e approfondire le opportunità diagnostiche e terapeutiche oggi disponibili.
Nell’ambito del progetto è stata realizzata anche la Guida ai diritti esigibili, (2024), uno strumento pensato per aiutare le persone con amiloidosi cardiaca e i loro familiari a orientarsi fra tutele, agevolazioni e servizi previsti dalla normativa, favorendo una maggiore consapevolezza dei propri diritti lungo il percorso assistenziale. Nello stesso anno, un ulteriore contributo è rappresentato dalla pubblicazione “Medicina di genere «anziano»: l’esempio dell’amiloidosi cardiaca”. Il documento ha approfondito il ruolo dell’età nella manifestazione clinica della malattia, nel percorso diagnostico e nella gestione dei pazienti, evidenziando l’importanza di un approccio sempre più personalizzato. Considerare le caratteristiche individuali, comprese quelle legate all’invecchiamento, è fondamentale per favorire un riconoscimento tempestivo della patologia e costruire percorsi assistenziali adeguati ai bisogni delle persone.
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