Gravidanza

Le pazienti in stato interessante dovrebbero essere gestite da centri ad altissima specializzazione

Il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) colpiscono sempre più frequentemente donne in età fertile, pertanto il desiderio di costruire una famiglia costituisce un bisogno comune e “una necessità medica non soddisfatta”. Tuttavia, le pazienti con LES e APS hanno una maggiore tendenza a sviluppare eventi tromboembolici (TEP) che possono essere responsabili di complicanze ostetriche, compresi aborti ricorrenti(1). Inoltre, durante la gravidanza si può assistere ad una riaccensione della sintomatologia clinica. In tale ambito, risulta fondamentale un’attenta e meticolosa pianificazione della gravidanza.

Lo stato della malattia autoimmune influenza in modo determinante il destino della gravidanza. In particolare, una malattia in fase attiva, che coinvolge o ha coinvolto il rene, si associa a diversi eventi avversi ostetrici, sia materni che fetali(2-3). Analogamente, alcune anomalie laboratoristiche possono predisporre o aumentare il rischio di aborti spontanei. Per ridurre la possibilità di eventi avversi occorre valutare insieme al curante lo stato di malattia entro 6-12 mesi dall’inizio del concepimento.

Nella pianificazione della gravidanza, in considerazione dell’alto rischio trombotico, riveste un ruolo fondamentale lo stile di vita delle pazienti. Difatti, fondamentale è eliminare il fumo di sigaretta, eseguire attività fisica regolare e ridurre l’ingestione di cibi contenenti alte quantità di acidi grassi saturi, che aumentano il tasso di colesterolo nel sangue. Di contro, è consigliata l’ingestione di pesce azzurro o la supplementazione di omega-3 (2g/die), che risulta fondamentale sin dalle prime fasi del concepimento per la molteplicità di azioni protettive(4).

Le pazienti hanno la necessita di essere seguite da centri specializzati, dove sono presenti equipe multidisciplinari. Il curante valuterà, attraverso la visita e gli esami del sangue e delle urine, la presenza di sintomi e segni di riaccensione della malattia, che rappresenta uno dei campanelli di allarme più importanti. Come in tutte le gravidanze, le pazienti eseguiranno valutazioni ecografiche che assumono, in questo caso, una valenza ancora maggiore perché implicate direttamente nella modifica della terapia farmacologica e non solo nella pianificazione del parto, laddove sia presente un ritardo di crescita intrauterina (IUGR).

Il processo di pianificazione della gravidanza si caratterizza per una terapia preparatoria, la cui scelta è influenzata da diversi fattori, quali l’assetto autoanticorpale, lo stato di malattia e i precedenti eventi ostetrici. In genere, l’evento causante l’esito fallimentare della gravidanza o, più in generale, le possibili complicanze ostetriche (parto pretermine, preeclasmpsia, ecc.), è l’alterazione di flusso sanguigno, con o senza trombosi, a livello del circolo uteroplacentare. Difatti, tutte le pazienti con LES e APS vengono sottoposte a terapia profilattica con acido acetilsalicilico (ASA) e/o eparina, sia non frazionata (UFH) che a basso peso molecolare (LMWH); quest’ultima è preferita per la gestione di pazienti ambulatoriali. In particolare, nella fase di pianificazione della gravidanza, le pazienti con LES assumono prima dosi profilattiche di ASA (100 mg/die) che viene poi sostituito dall’eparina nel momento in cui viene accertata la gravidanza(5). Un approccio un po’ più incisivo viene attuato nelle pazienti con APS o LES con presenza di anticorpi anti-cardiolipina e/o anti-beta2glicoproteina. In questi casi è raccomandata la terapia di associazione ASA più eparina per tutta la gravidanza, soprattutto quando vi è un alto titolo autoanticorpale (profilo ad alto rischio) o preesistono eventi patologici di natura ostetrica(6). Questo trattamento deve essere continuato nel postparto, poiché risulta elevatissimo il rischio trombotico. Altresì, in tutte queste donne è di estrema importanza evitare l'immobilità e indossare calze a compressione graduata.

Questo approccio terapeutico, standardizzato da linee guida internazionali, ha permesso che un numero elevato di gravidanze volgesse al termine senza nessuna complicanza(7). Tuttavia, esiste ancora una percentuale di pazienti che non termina la gravidanza o presenta patologie ginecologiche-ostetriche di varia natura che rendono molto complesso il cammino, oltre all’eventuale ripresa della sintomatologia autoimmune. La causa più frequente di poliabortività, classicamente nell’APS dopo la 10a settimana, sembra essere legata a fenomeni trombotici, pertanto una delle strategie che si mette in atto è l’utilizzo dell’eparina, con o senza ASA (LES senza aPL), a dosaggio terapeutico(8). Questo approccio, validato in diversi istituti, non è però esente da effetti collaterali dovuti all’aumentato rischio emorragico. Una strategia alternativa, seguita dal nostro gruppo, è quello di realizzare un dosaggio dell’eparina personalizzato, ossia si valuta la reale capacità anticoagulante dell’eparina in laboratorio, attraverso il test cromogenico anti-fattore Xa, e direttamente sul paziente, valutando ecograficamente il flusso utero-placentare(9-10).

Oltre alla terapia antiaggregante/anticoagulante, di notevole importanza è il trattamento della malattia di base. Consolidata è l’esperienza con idrossiclorochina (200 o 400 mg/die), sia nel LES che nell’APS, da eventualmente associare a farmaci non teratogeni, quali, ad esempio, azatioprina o ciclosporina(11). Controverso è l’utilizzo di glucocorticoidi, che dovrebbero tuttavia essere somministrati a basse dosi (prednisone 10 mg/die) e per il minor tempo possibile.

In conclusione, la maternità è un bisogno sentito dalle pazienti con patologia autoimmune ed oggi, grazie ad un’attenta e meticolosa pianificazione, questo desiderio rappresenta una possibilità concreta per le donne con LES e APS. Tuttavia, bisogna tenere presente che, in queste pazienti, la gravidanza e il puerperio devono essere considerati periodi ad alto rischio, per cui è necessaria una stretta sorveglianza e terapie mirate per ridurre al minimo il rischio di complicanze materno-fetali. Il controllo della patologia autoimmune risulta fondamentale per portare a termine la gravidanza, pertanto potrebbe essere necessaria la somministrazione di una terapia farmacologica. Ancora oggi, nonostante il significativo e costante miglioramento del management e dell’outcome gravidico che ha caratterizzato questi ultimi anni, la gestione della gravidanza, le manifestazioni cliniche incomplete e la profilassi primaria rimangono aree di incertezza che dovrebbero essere gestite solo da centri ad altissima specializzazione.

Per approfondimenti è possibile scaricare e leggere la versione integrale dell'articolo.

Take-home message:
- Nei casi di LES e APS, il desiderio di maternità costituisce un bisogno clinico di importanza pari al controllo della malattia di base.
- La gravidanza deve essere pianificata con il clinico, valutando gli eventuali fattori di rischio di insuccesso.
- La terapia deve essere personalizzata e incentrata sulla riduzione del rischio di eventi tromboembolici e sul controllo della malattia.
- Solo alcuni farmaci possono essere assunti in gravidanza.
- Lo studio ecografico assume ruolo terapeutico oltre che diagnostico.
- Il monitoraggio deve essere eseguito in centri specializzati, dove esistono equipe multidisciplinari.
- Il rischio trombotico e di “risveglio” della patologia resta anche dopo il parto, pertanto occorre continuare la terapia per almeno 6-12 settimane.

Autori:
- Gioacchino Catania (Ospedale San Paolo/ASL2 - Savona)
- Edoardo Rossi (Ospedale Gallino/ASL3 - Genova)

Bibliografia:
(1) Blondon M, Casini A, Hoppe KK, Boehlen F, Righini M, Smith NL. Risks of venous thromboembolism after cesarean sections: a meta-analysis. Chest 2016;150(3):572–96.
(2) Buyon JP, Kim MY, Guerra MM, et al. Predictors of pregnancy outcomes in patients with lupus: a cohort study. Ann Intern Med 2015;163:153–63.
(3) Clowse ME, Magder LS, Witter F, et al. The impact of increased lupus activity on obstetric outcomes. Arthritis Rheum 2005;52:514–21.
(4) Charoenwoodhipong P, Harlow SD, Marder W, et al. Dietary omega polyunsaturated fatty acid intake and patient-reported outcomes in systemic lupus erythematosus: The Michigan Lupus Epidemiology & Surveillance (MILES) Program. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019 May.
(5) Roberge S, Villa P, Nicolaides K, et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2012;31:141–6.
(6) Mak A, Cheung MW, Cheak AA, et al. Combination of heparin and aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010;49:281–8.
(7) Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR Recommendations for Women's Health and the Management of Family Planning, Assisted Reproduction, Pregnancy and Menopause in Patients With Systemic Lupus Erythematosus and/or Antiphospholipid Syndrome. Ann Rheum Dis 2017 Mar;76(3):476-485.
(8) Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;115:1256–62.
(9) Catania G, Santi R, Ladetto M and Contino M. Dose adjustment of low molecular weight heparins (LMWH) improves pregnancy outcome in thrombophilic women. Oral communication. SISET 2014.
(10) Berresheim M, Wilkie J, Nerenberg KA et al. A case series of LMWH use in pregnancy: should trough anti-Xa levels guide dosing? Thromb Res 2014 Dec;134(6):1234-40.
(11) Götestam Skorpen C, Hoeltzenbein M, et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis 2016;75:795-810.

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