Oggi la giornata mondiale della malattia che colpisce circa 1000 persone in tutto il mondo. Ecco i molti approcci terapeutici in fase di studio per migliorare la gestione della malattia
Un migliaio di casi nel mondo e una mutazione genetica scoperta solo nel 2012: l’emiplegia alternante dell’infanzia è una malattia identificata per la prima volta negli anni ’70 e nella maggior parte dei casi correlata a mutazioni a carico del gene ATP1A3. Malattia poco nota e ultra-rara, con circa 1000 i casi nel mondo e poco più di 50 in Italia, è caratterizzata da sintomi neurologici parossistici, come le emiplegie, e da sintomi neurologici stabili.
A fine ottobre si è tenuta l’11esima edizione del Simposio ATP1A3 in Disease, meeting internazionale sulle mutazioni a carico di quel gene. L’associazione AISEA ha seguito l’evento e ha condiviso un riassunto delle informazioni che sono emerse durante i due giorni dell’evento. Osservatorio Malattie Rare propone tale approfondimento proprio oggi, 18 gennaio, in occasione della Giornata Mondiale per la sensibilizzazione sull’Emiplegia Alternante, che cade nel giorno della scoperta del gene ATP1A3.
UNA SINDROME NEUROLOGICA RARA
L'emiplegia alternante dell'infanzia (AHC) è una malattia genetica rara dello sviluppo neurologico che ha una prevalenza di 1/100.000 nei bambini sotto i 16 anni di età, anche se – come spesso accade nelle malattie rare – è probabile che sia sottodiagnosticata. Con il termine “emiplegia” si definiscono delle paralisi complete o parziali di una metà del corpo: l’AHC è caratterizzata da episodi di emiplegia transitori e ricorrenti (compresa la quadriplegia, che interessa tutti gli arti) ad esordio precoce. Queste manifestazioni hanno una frequenza e una durata variabile, che può andare dai pochi minuti ai giorni. Sebbene gli attacchi plegici siano il sintomo caratteristico, non è l’unico: la malattia comprende anche sintomi neurologici stabili, come la distonia e le crisi epilettiche. A questi si aggiungono anche una compromissione motoria, cognitiva e del linguaggio di grado variabile e, talvolta, regressione. I primi segni riconducibili alla malattia esordiscono di solito entro i 18 mesi di vita. Tipicamente gli attacchi acuti si risolvono con il sonno, che è centrale nello studio della malattia, ma possono ricomparire al risveglio. Le cause che scatenano le crisi possono essere molto comuni, come ad esempio stress, luci molto intense o i cambiamenti di temperatura.
Non è ancora noto il meccanismo alla base della malattia: infatti, la diagnosi viene fatta valutando i segni clinici e poi confermata tramite lo screening del gene ATP1A3, che codifica per un enzima fondamentale per il trasporto di sostanze attraverso la membrana cellulare (la pompa ionica sodio-potassio) e le cui mutazioni sono ritenute responsabili della maggior parte dei casi di AHC. Nei casi in cui non viene riscontrata una mutazione in questo gene, la diagnosi è solo clinica. Meno comuni sono le mutazioni a carico di ATP1A2. Negli ultimi anni si sta cercando di definire al meglio la malattia e di differenziarla dagli altri disordini ATP1A3-correlati.
Attualmente non esiste un protocollo terapeutico standard: l’obiettivo principale è quello di gestire gli attacchi acuti e le crisi epilettiche, anche se spesso sono forme resistenti ai farmaci, e le anomalie dell’elettrocardiogramma, dato che il gene è molto espresso nelle cellule del muscolo cardiaco. La prognosi della malattia è molto variabile da un paziente all’altro ed è collegata alla precocità dell’esordio, alla sintomatologia associata e alla gravità degli attacchi di plegia.
IL GENE ATP1A3, MA NON SOLO
Nel luglio 2012, su Nature Genetics, è stato pubblicato un articolo in cui veniva descritto uno studio che ha permesso di identificare il difetto genetico alla base dell’emiplegia alternante. La scoperta del gene – confermata proprio il 18 gennaio 2022 – è stata resa possibile dal sequenziamento dell’esoma, che aveva da poco fatto capolino nella ricerca, permettendo di ampliare la conoscenza del DNA umano. Iniziato con l’analisi dell’esoma di 7 pazienti che ha permesso di identificare il gene, i ricercatori e i medici di 13 centri internazionali hanno studiato il DNA di altri 95 pazienti, confermando la presenza di mutazioni causative nel gene ATP1A3 in più del 75% dei casi (nel 92% dei casi secondo i dati di uno studio italiano del 2021). Si tratta di mutazioni de novo, ovvero presenti solo nei pazienti affetti e assenti nei loro genitori. Questo studio è stato reso possibile dalla collaborazione di laboratori e centri clinici di diversi paesi e sostenuto dalle tre principali associazioni di pazienti, tra cui quella italiana.
Negli anni sono state identificate anche altre sindromi che dipendono da ATP1A3, come i disordini ATPA13-correlati. Come descritto in un articolo pubblicato su Frontiers in Neurology nel 2022, questi disturbi rappresentano un continuum clinico che comprende varie entità distinte: AHC, distonia-parkinsonismo a esordio rapido e sindromi di atassia cerebellare, areflessia, piede cavo, atrofia ottica, ipoacusia neurosensoriale. Successivamente, lo spettro clinico dei disturbi correlati all'ATP1A3 è stato ulteriormente ampliato, includendo l'encefalopatia epilettica infantile precoce, l'encefalopatia recidivante con atassia cerebellare e l'atassia infantile ad insorgenza rapida. L’altra forma dell’emiplegia alternante, in cui la mutazione è a carico del gene ATP1A2, è la meno frequente. Inoltre, altre mutazioni sono state occasionalmente correlate all’emiplegia alternante e i geni coinvolti codificano per proteine di membrana che regolano la trasmissione del segnale nervoso e il metabolismo energetico delle cellule. Tra questi, è da poco emerso il coinvolgimento del gene SCN2A (di cui abbiamo parlato di recente qui).
IL SIMPOSIO ATP1A3IN DISEASE 2023
AISEA (Associazione Italiana Sindrome di Emiplegia Alternante) è l'associazione che raggruppa in Italia le famiglie dei pazienti con emiplegia alternante e che spesso condivide sul suo sito web aggiornamenti sullo stato della ricerca sulla malattia, tra cui proprio le informazioni emerse durante il Simposio ATP1A3 in Disease, tenutosi a fine ottobre 2023 a Chicago. Molti gli interventi di clinici, ma anche delle associazioni di pazienti, e i contributi internazionali, tra cui quelli italiani su un case-report e sulla scala valutativa specifica per i pazienti.
Nella prima sessione sono stati presentati gli studi clinici promossi dal Consorzio IAHCRC (International Consortium for the Research on Alternating Hemiplegia of Childhood). Le tematiche affrontate sono molteplici: dallo studio elettroencefalografico del sonno tramite polisonnografia, per comprendere quale influenza abbia il sonno nella malattia, dato che per molti pazienti è risolutivo delle crisi e che altri presentano disturbi del sonno; allo studio dei disturbi della conduzione cardiaca, presenti nella metà dei pazienti. A queste si aggiungono la ricerca delle mutazioni più rare a carico del gene ATP1A3, gli effetti della dieta chetogenica e uno studio, in fase iniziale, sul possibile utilizzo del cannabidiolo. Inoltre, è in fase di creazione il database sulla malattia, in cui i dati dei pazienti vengono raccolti in maniera anonima grazie alla collaborazione di 30 centri internazionali e possono essere consultati da tutti i ricercatori del Consorzio IAHCRC.
Durante la seconda giornata è stato lasciato spazio alla biologia molecolare e all’elettrofisiologia, con relazioni più tecniche dedicate agli specialisti. Ampliate le conoscenze sul gene ATP1A3, la ricerca sta guardando alle nuove opzioni terapeutiche e anche alle terapie avanzate, tra cui l’editing genomico, promettente ma con ancora dei grossi limiti, e gli oligonucleotidi antisenso, approccio molto più complesso e con prospettive di applicazione limitate.
Le conoscenze scientifiche (fortunatamente) aumentano ogni giorno - di pari passo con l’evoluzione delle tecniche di laboratorio, diagnostiche e di analisi - e questo è fondamentale nella ricerca medica. Sebbene le risposte siano ancora troppo poche rispetto alle domande che i ricercatori si pongono, la speranza di trovarle tutte è il motore della ricerca, specialmente nell’ambito delle malattie rare e, in questo caso, ultra-rare.
AISEA ha anche attivato di recente due sportelli di consulenza telefonica: “Dottore in linea”, a cui rispondono le ricercatrici dell’Ospedale Pediatrico Gaslini di Genova dott.sse Elisa De Grandis e Michela Stagnaro, esperte sulla sindrome di emiplegia alternante, e “Sportello legale”, per informazioni sulla tutela delle persone fragili curato dall’avvocatessa Laura Andrao impegnata in diritto delle disabilità.
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