Giuseppe Novelli

Il prof. Giuseppe Novelli (Roma) illustra i più recenti approcci terapeutici in sperimentazione contro la malattia virale

Da quando è scoppiata l’emergenza Coronavirus, la pagina del sito web dell’AIFA dedicata alle sperimentazioni cliniche si è sempre più arricchita di nuovi trial condotti per valutare la validità e la sicurezza di diversi farmaci nei pazienti affetti da COVID-19, la malattia scatenata dal virus SARS-CoV-2. I primi approcci testati hanno preso in considerazione l’uso di agenti antivirali, quali remdesivir, lopinavir e ritonavir, o di potenti anti-infiammatori, tra cui tocilizumab e anakinra. Oggi, però, sul ‘ring’ contro il Coronavirus stanno salendo dei protagonisti inediti, tra cui gli inibitori del complemento e gli anticorpi monoclonali.

Attualmente, non disponiamo ancora di alcun farmaco specifico contro il virus SARS-CoV-2”, spiega il prof. Giuseppe Novelli, Genetista dell’Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”. “Quelli in uso sono farmaci riposizionati, cioè approvati per altre patologie e riadattati sulla base delle conoscenze apprese sul virus. Questo è il primo approccio da applicare quando scoppia una nuova malattia, specialmente se complessa come la COVID-19. Infatti, in questo caso, ci scontriamo con una variabilità enorme nella presentazione dei quadri clinici e dobbiamo affrontare le conseguenze dell’infezione”.

L’APPROCCIO BASATO SULL’INIBIZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Il razionale dell’impiego di farmaci inibitori del complemento contro la malattia COVID-19 è contenuto nell’articolo recentemente pubblicato sulla rivista Nature Reviews Immunology, firmato dal prof. Fabio Ciceri, dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, e dal prof. John Lambris, della University of Pennsylvania (USA). I due esperti segnalano come in un recente studio sul SARS-CoV, il virus responsabile della passata epidemia di SARS, sia stato visto che l’attivazione del componente C3 del complemento aggravi la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) associata all’infezione virale. In particolare, si è visto che nei topi con carenza di C3 infettati dal virus SARS-CoV le problematiche respiratorie erano meno gravi, e ciò trovava spiegazione sia in una ridotta infiltrazione polmonare di neutrofili e monociti infiammatori, sia in più bassi livelli di citochine e chemochine a livello polmonare e circolatorio. Sulla base di queste osservazioni, si è pensato che l’inibizione di C3 potesse alleviare le complicanze infiammatorie polmonari anche nel caso di infezione da SARS-CoV-2, un virus molto simile al SARS-CoV. “Il vantaggio degli inibitori del sistema del complemento, soprattutto degli inibitori di C3 - spiega il prof. Ciceri - è che questi agiscono sui primi anelli della catena infiammatoria, interrompendo fin dal principio la cascata di segnali infiammatori che l’infezione da Coronavirus mette in moto. Ciò potrebbe favorire la loro efficacia. A confronto, i farmaci immunomodulatori sperimentati fino ad ora, come tocilizumab e anakinra, agiscono più a valle di questa cascata di segnali”.

L’APPROCCIO CON ANTICORPI MONOCLONALI NEUTRALIZZANTI

Tanto gli inibitori del complemento quanto gli anti-infiammatori, prendono a bersaglio proteine presenti nell’organismo umano. Con gli anticorpi monoclonali neutralizzanti, invece, il bersaglio diventa il virus stesso. “Gli anticorpi monoclonali sono quanto di più moderno la medicina possa offrire”, sottolinea Novelli. “Sono farmaci specifici e intelligenti, da tempo usati nella ricerca contro il cancro, l’asma, la psoriasi e varie malattie croniche gravi. Nel caso del virus SARS-CoV-2, gli anticorpi monoclonali nascono specificamente per bloccare la proteina Spike, cioè la ‘chiave’ attraverso cui il virus penetra nelle nostre cellule. Riconoscendo la proteina e attaccandovisi, essi modificano la struttura di questa chiave che, in tal modo, non si adatta più alla ‘serratura’ sulle nostre cellule, cioè il recettore ACE2”.

Ecco dunque che gli anticorpi monoclonali neutralizzanti costituiscono uno strumento terapeutico straordinario, tanto che uno studio firmato dai ricercatori dell’IRCCS Ospedale “Lazzaro Spallanzani” di Roma in collaborazione con Fondazione Toscana Life Sciences, e apparso in pre-pubblicazione sul portale BioRxiv, ha messo in evidenza la possibilità di utilizzare questo approccio per contrastare efficacemente la malattia COVID-19.

“Vi sono diverse modalità di produzione degli anticorpi monoclonali”, spiega Novelli. “Noi, al nostro laboratorio, in collaborazione con l’Università di Toronto e con il Prof. Pandolfi di Boston, abbiamo ricercato anticorpi monoclonali sintetici, disegnati e costruiti in laboratorio attraverso tecniche di ingegneria genetica. Prima abbiamo prodotto un peptide in grado di riconoscere un ben determinato epitopo del virus SARS-CoV-2 e poi lo abbiamo cercato all’interno di una delle maggiori librerie di anticorpi monoclonali al mondo, che è quella del centro TRAC (Toronto Recombinant Antibody Centre). In tal modo abbiamo trovato quali anticorpi all’interno della libreria legano in maniera più efficace l’epitopo del virus. Ne abbiamo individuati una decina, e tre di questi hanno un’elevatissima potenzialità bloccante”.

LA DIFFERENZA TRA ANTICORPI MONOCLONALI, PLASMA IPERIMMUNE E VACCINO

Quando è il nostro organismo a produrre anticorpi in risposta a un’infezione, la loro varietà è molto ampia: in questo caso si parla di anticorpi policlonali, prodotti da diversi tipi di cellule. “Tutti questi differenti tipi anticorpali si trovano nel plasma, ed è per tale ragione che, contro il virus SARS-CoV-2, si fa ricorso a questo tipo di trattamento”, aggiunge Novelli. “Rimangono, tuttavia, dei punti interrogativi. In primo luogo, nel plasma iperimmune, estratto dai pazienti guariti, gli anticorpi non sono di un unico tipo e questo incide sulla loro specificità d’azione. Inoltre, la carica anticorpale muta da persona a persona, e bisogna trovare una buona compatibilità per le trasfusioni. Infine, ci può essere una reazione abnorme dell’ospite all’infusione, anche se rara”.

Va anche precisato che gli anticorpi monoclonali neutralizzanti non sono l’equivalente di un vaccino per il SARS-CoV-2: quest'ultimo si somministra a persone sane, mentre i primi sono come ‘pallott ole’ dirette contro il virus e usate per trattare i malati.

“Innanzitutto, gli anticorpi monoclonali devono essere trasformati in farmaci, ma per poterlo fare è necessario richiedere l’autorizzazione all’AIFA, definire la casistica dei malati da trattare e avviare studi clinici sull’efficacia e sulla tossicità”, precisa Novelli. “E poi serve una casa farmaceutica che li produca. In questo momento, in collaborazione con le Università di Boston e Toronto, stiamo cercando di far partire uno studio di Fase I in Italia, Canada e India. A livello mondiale, una decina di gruppi di studio lavora in questa direzione e, come dimostrato dalle pubblicazioni su riviste scientifiche come Nature Communications e Cells Report Medicine, stiamo capendo che questa è la strada giusta da seguire, ma sono necessari impegno e investimenti”.

L’IMPORTANZA DEI TRIAL CLINICI CONTROLLATI

Nella ricerca di un trattamento efficace per il SARS-CoV-2 saranno decisive le risposte che giungeranno dai primi studi clinici controllati, assolutamente necessari per accertare la reale efficacia e sicurezza dei tanti approcci terapeutici attualmente in sperimentazione. “Esistono ancora dati frammentari sulle varie terapie, dal momento che non sono stati ancora pubblicati i risultati di alcuno studio clinico controllato che permettano di svolgere ragionamenti su dati solidi”, afferma il prof. Andrea Crisanti, direttore del Laboratorio di Virologia e Microbiologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Padova. “Sulla base dell’analogia con altre patologie, l’immunoterapia passiva ha un ruolo importante nella malattia COVID-19, perché gli anticorpi monoclonali neutralizzanti possono essere quantificati e rimangono sempre identici per ogni paziente. È un campo di ricerca molto attraente, ma servono studi randomizzati, in doppio cieco e con tanti casi che ne confermino l’efficacia”.

 

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