Trasfusione

Mantenuta l’indipendenza dalle trasfusioni, con un miglioramento di numerosi marcatori correlati alla produzione di globuli rossi nel midollo osseo

Milano - In occasione del 61° Congresso annuale della American Society of Hematology (ASH) in corso a Orlando (Florida), bluebird bio ha annunciato i risultati aggiornati a lungo termine dello studio di Fase I/II Northstar (HGB-204), ormai concluso, e nuovi dati degli studi di Fase III Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212), attualmente in corso, con la terapia genica LentiGlobin nei pazienti con  (TDT). Ad oggi, 52 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT, compresi i soggetti con o senza genotipo beta0/beta0 o mutazioni IVS-I-110, sono stati ad oggi trattati con LentiGlobin nell’ambito del programma clinico Northstar.

La TDT è una malattia genetica grave causata dalle mutazioni del gene della beta-globina che inducono valori di emoglobina ridotti o significativamente ridotti. Per sopravvivere, le persone affette da TDT sono costrette a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita per mantenere adeguati livelli di emoglobina. Tali trasfusioni comportano un sovraccarico di ferro che, se non trattato con terapia chelante per rimuoverne l’eccesso dall’organismo, si accompagna ad un progressivo danno in numerosi organi.

LentiGlobin è stato sviluppato per agire verso la causa genetica all’origine della TDT attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della beta-globina nelle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente stesso. Una volta introdotto questo gene, il paziente è potenzialmente in grado di produrre un’emoglobina derivata dalla terapia genica, in quantità tale da eliminare o ridurre notevolmente la necessità di trasfusioni.

Studio di Fase I/II Northstar (HGB-204): dati di efficacia

Alla data del 12 giugno 2019, l'80% (8/10) dei pazienti trattati con LentiGlobin, che non presentavano un genotipo beta0/beta0, ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni (IT) fino a 51.3 mesi dal data cut, con una media ponderata di emoglobina nel periodo di IT pari a 10,3 g/dL. Tutti i pazienti che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni sono riusciti a mantenerla. I volumi trasfusionali si sono ridotti del 79% e del 52% nei due pazienti che non hanno raggiunto la IT.

Nei pazienti con genotipo beta0/beta0, il 38% (3/8) ha mantenuto l’indipendenza dalle trasfusioni fino a 30,4 mesi e una media ponderata di emoglobina nel periodo di IT pari a 9,9 g/dL.

Il contenuto di ferro epatico, la ferritina sierica e la saturazione della transferrina sono diminuiti nel tempo in seguito a IT in tutti i genotipi.

Studio di Fase I Northstar-2 (HGB-207): dati di efficacia

Al 12 giugno 2019, 21 pazienti su 23 sono stati trattati e seguiti per una media di 11.6 mesi. Il 90% (9/10) dei pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni ha raggiunto tale condizione, con un valore medio ponderato mediano di emoglobina pari a 12.2 g/dL (min–max: 11.4–12.8 g/dL) durante la fase di IT. Tutti e nove sono rimasti indipendenti dalle trasfusioni per un periodo medio di 15.2 mesi (min–max: 12.1–21.3 mesi) al data cut.

Il 90% (18/20) dei pazienti con un follow-up di almeno cinque mesi non riceveva una trasfusione da almeno 3.5 mesi e l’emoglobina totale risultava pressoché nella norma nella maggior parte dei casi.

Nei pazienti con TDT che non hanno ricevuto trasfusioni, e che sono arrivati a 12 mesi di follow-up, sono stati osservati miglioramenti della diseritropoiesi e della produzione di RBC anormale. I pazienti che non hanno ricevuto trasfusioni hanno mostrato un miglioramento della cellularità del midollo osseo e del rapporto M:E (mieloide-eritroide), indice di un miglioramento della funzione del midollo osseo e di una tendenza alla normalizzazione dei recettori solubili della transferrina e della conta dei reticolociti, un marcatore della distruzione dei globuli rossi. Tali effetti dimostrano il potenziale di LentiGlobin nel modificare la storia naturale della malattia dei pazienti affetti da TDT.

Studio Northstar-3 (HGB-212): dati di efficacia

Al 30 settembre 2019, 13 pazienti (otto con genotipo beta0/beta0, due beta0/IVS-I-110, tre omozigoti IVS-I-110) trattati con LentiGlobin hanno raggiunto un follow-up mediano di 8.8 mesi (min–max: 2.5–20 mesi).

All’ultima visita i pazienti valutabili per l’indipendenza dalle trasfusioni – tra cui un paziente pediatrico – hanno raggiunto e mantenuto la IT con valori di emoglobina rispettivamente pari a 13.2 g/dL e 10.4 g/dL. L’82% (9/11) dei pazienti con un follow-up di almeno sei mesi non hanno ricevuto trasfusioni per più di tre mesi dall’ultimo follow-up con valori di emoglobina tra 8.3 e 14.2 g/dL all’ultima visita.

Sicurezza di LentiGlobin per la beta talassemia

Gli eventi avversi non severi (EA) osservati durante gli studi clinici che erano riconducibili a LentiGlobin sono stati: vampate di calore, dispnea, dolore addominale, dolore agli arti e dolore toracico non cardiaco. Un evento avverso severo (SAE), di trombocitopenia prolungata, è stato ritenuto potenzialmente associato a LentiGlobin.

Ulteriori eventi avversi osservati negli studi clinici sono risultati coerenti con gli effetti collaterali noti della mobilizzazione/prelievo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e del condizionamento mieloablativo con busulfano, inclusi gli eventi avversi severi di malattia veno-occlusiva, tutti risoltisi con defibrotide.

Ad oggi, su un follow-up a più di cinque anni, non c’è stato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto e nessun caso di lentivirus competente per la replicazione vettore-mediata o dominanza clonale. Inoltre, non vi sono state nuove segnalazioni di epatopatia veno-occlusiva (VOD) al data cut dei dati presentati all’ASH.

"I risultati dei nostri studi clinici con LentiGlobin per la beta talassemia dimostrano i suoi potenziali effetti benefici e un buon profilo di sicurezza in una vasta gamma di genotipi e popolazioni di pazienti TDT, inclusi i pazienti pediatrici, con un follow-up più lungo, che arriva ora a oltre cinque anni”, ha dichiarato David Davidson, Chief Medical Officier di bluebird bio. “È importante sottolineare che i pazienti hanno raggiunto e dimostrato di mantenere l’indipendenza dalle trasfusioni, con un miglioramento di numerosi marcatori correlati alla produzione di globuli rossi nel midollo osseo come pure una riduzione dell’accumulo di ferro. Questi risultati evidenziano come, per le persone che convivono con TDT, LentiGlobin abbia il potenziale di incidere sulla storia della malattia nel lungo termine".

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