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Il dato emerge dalla sperimentazione clinica di Fase III SPR1NT 

Basilea (SVIZZERA) – Novartis ha annunciato nuovi dati che rafforzano ulteriormente il tangibile beneficio di onasemnogene abeparvovec, la prima e unica terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Lo studio di Fase III SPR1NT, a oggi completato, ha dimostrato che i bambini con tre copie del gene di backup SMN2 che sono stati trattati in modo pre-sintomatico hanno raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e di camminare.

Inoltre, un’analisi descrittiva post-hoc degli studi clinici START, STR1VE-EU e STR1VE-US (n=65) ha indicato che, dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec, i bambini con SMA di tipo 1 hanno raggiunto o mantenuto importanti traguardi della funzionalità dei centri bulbari, inclusa la capacità di parlare, deglutire, soddisfare i fabbisogni nutrizionali e mantenere la protezione delle vie aeree. Queste informazioni sono incluse in un set di dati su onasemnogene abeparvovec presentato durante la Conferenza Clinica e Scientifica 2022 della Muscular Dystrophy Association (MDA), che comprende anche dati “real-world” provenienti dal registro RESTORE e da una revisione della tabella dei pazienti statunitensi che sono passati a onasemnogene abeparvovec.

I dati dello studio SPR1NT

SPR1NT è uno studio multicentrico di Fase III, in aperto, a singolo braccio, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa una tantum di onasemnogene abeparvovec in pazienti pre-sintomatici di età ≤6 settimane con diagnosi genetica di SMA e due o tre copie del gene SMN2. L’età media al dosaggio nella coorte con tre copie era di 28,7 giorni (9-43 giorni). Sono stati trattati 14 pazienti con due copie del gene SMN2 e 15 con tre copie. La maggior parte dei pazienti (>80%) con tre copie del gene SMN2 sviluppa SMA di tipo 2, che rappresenta il 30% dei casi di SMA.2 Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 2 non camminano mai in modo indipendente senza ausilio esterno. 

Risultati finali della coorte con tre copie del gene SMN2 (n=15):
- il 100% dei pazienti (15/15) ha soddisfatto l’endpoint primario di stare in piedi senza assistenza per ≥3 secondi entro i 24 mesi di età, inclusi 14 che hanno raggiunto questo traguardo all’interno della finestra di normale sviluppo dell’OMS;
- quattordici pazienti (93%) hanno camminato in modo indipendente, e 11 di questi hanno raggiunto questo traguardo all’interno della finestra di normale sviluppo dell’OMS;
- tutti i pazienti (100%) sono stati liberi dal supporto nutrizionale e respiratorio per la durata dello studio.

Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso (EA) dopo la somministrazione, otto (53%) dei quali sono stati considerati correlati al trattamento. Non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. È stato segnalato che tre pazienti hanno sperimentato eventi avversi gravi (SAE), che si sono tutti risolti e che non erano correlati al trattamento.

I risultati finali della coorte con due copie del gene SMN2 dello studio clinico SPR1NT sono stati presentati nel corso del Congresso virtuale 2021 della European Academy for Neurology (EAN). Ulteriori dettagli su questi risultati sono disponibili qui.

Senza trattamento, la maggior parte dei bambini con tre copie del gene di backup SMN2 sviluppa SMA di tipo 2, caratterizzata dall’incapacità di camminare in modo indipendente. Al contrario, 14/15 bambini (93%) nella coorte con tre copie del gene dello studio clinico SPR1NT sono poi riusciti a camminare in modo indipendente, la maggior parte (11/15, 73%) all’interno della finestra di normale sviluppo stabilita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Tutti i 15 bambini (100%) hanno soddisfatto l’endpoint primario di stare in piedi da soli ≥3 secondi, inclusi 14/15 (93%) all’interno della finestra di normale sviluppo dell’OMS. Nel corso dello studio tutti i bambini sono rimasti liberi da qualsiasi tipo di supporto nutrizionale e respiratorio/ventilatorio e non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento. 

“I risultati dello studio clinico SPR1NT confermano ancora una volta il notevole impatto di onasemnogene abeparvovec sui bambini a rischio di SMA che vengono trattati prima della comparsa dei sintomi. In netto contrasto con il decorso naturale della malattia, i bambini trattati preventivamente con onasemnogene abeparvovec rimangono in piedi e camminano, con pochi o nessun segno di malattia neuromuscolare. Molti di questi bambini raggiungono modelli di sviluppo motorio indistinguibili dai loro coetanei sani”, ha affermato Kevin Strauss, Direttore medico della Clinic for Special Children in Pennsylvania. “Questi dati dimostrano chiaramente il valore dello screening neonatale per la SMA, che è fondamentale per poter fornire ai bambini la diagnosi e il trattamento più precoci, al fine di garantire loro i migliori risultati possibili”. 

I dati degli studi START, STR1VE-EU e STR1VE-US

Le analisi post-hoc hanno valutato in modo descrittivo i dati aggregati di uno studio di Fase I (START) e di due studi di Fase III (STR1VE-EU e STR1VE-US), al fine di valutare i componenti della funzione bulbare nei bambini con SMA sintomatica di tipo 1 dopo che avevano ricevuto onasemnogene abeparvovec. La funzione bulbare è stata definita come l’integrità all’interno dei nervi cranici che consente a un individuo di parlare essendo compreso da un ascoltatore sconosciuto, deglutire cibo e liquidi e soddisfare i propri bisogni nutrizionali mantenendo al contempo la protezione delle vie aeree. Lo studio ha valutato retrospettivamente la percentuale di pazienti che hanno soddisfatto ciascun endpoint e tutti e tre gli endpoint in punti temporali predeterminati o alla fine dello studio (24 mesi di età in START e 18 mesi di età in STR1VE-EU e STR1VE-US).

- Complessivamente, al momento del trattamento con onasemnogene abeparvovec sono stati analizzati 65 pazienti di età <6 mesi. 
- Sessantacinque pazienti sono stati analizzati per la deglutizione (START [n=11]; STR1VE-EU [n=32]; STR1VE-US [n=22]). La comunicazione è stata valutata solo per i pazienti provenienti da famiglie di madrelingua inglese negli studi clinici START e STR1VE-US; non tutti i pazienti hanno avuto esiti per tutte e tre le misure (START [n=4]; STR1VE-US [n=16]).
- Il 95% (19/20) ha soddisfatto l’endpoint di comunicazione.
- Il 92% (60/65) ha avuto almeno un’occorrenza di un test di deglutizione normale. 
- Il 92% (60/65) non ha segnalato alcun evento indicante l’impossibilità di mantenere la protezione delle vie aeree.
- Complessivamente, l’80% (16/20) ha soddisfatto l’endpoint composito della capacità di parlare, di deglutire normalmente e di mantenere la protezione delle vie aeree.

I motoneuroni bulbari controllano i muscoli necessari per funzioni come deglutire, parlare e masticare, e la compromissione dovuta alla SMA può causare soffocamento, malnutrizione, infezione e morte. Dato che non esiste una definizione ampiamente accettata di funzione bulbare, un’analisi post-hoc di bambini con SMA di tipo 1 che hanno ricevuto onasemnogene abeparvovec nell’ambito degli studi START, STR1VE-EU e STR1VE-US (n=65) ha definito la funzione bulbare utilizzando un endpoint composito comprendente tre componenti chiave: comunicazione, deglutizione e mantenimento della protezione delle vie aeree. Dei pazienti che potevano essere valutati in modo retrospettivo e descrittivo rispetto a tutti i componenti, l’80% (16/20) ha raggiunto l’endpoint composito. 

“L’effetto della SMA di tipo 1 sulla funzione bulbare porta spesso a complicazioni debilitanti, come un aumento del rischio di aspirazione, nonché a conseguenze sociali dovute al deterioramento dello sviluppo del linguaggio. Questi dati post-hoc suggeriscono che onasemnogene abeparvovec possa avere un impatto significativo sul benessere di un bambino”, ha affermato Shephard Mpofu, Chief Medical Officer, Novartis Gene Therapies. “Dati supplementari presentati alla conferenza della MDA continuano a rafforzare il beneficio terapeutico coerente, importante e clinicamente significativo di onasemnogene abeparvovec nell’impostazione “real-world”, anche in pazienti che esulano dalla nostra attuale esperienza di sperimentazione clinica”.


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