Diversi i filoni di ricerca, quello con maggiori speranza è sugli oligonucleotidi antisenso, che tra un paio d’anni potrebbero entrare nella fase di sperimentazione clinica sull’uomo
Le notizie sono due, una positiva e una negativa. La negativa è che per la Sindrome di Angelman ad oggi non esiste cura. La positiva è che pur essendo una patologia rara ci sono alcuni filoni di ricerca che la includono, uno in particolar modo che sembra essere ad un paio d’anni dalla possibilità di avvio di una sperimentazione clinica sull’uomo.
Ilaria Tonazzini, Istituto Nanoscienze-CNR @NEST (National Enterprise for nanoScience and nanoTechnology), Pisa e Fellow della Fondazione Umberto Veronesi, ci ha aiutato a fare la fotografia dello stato attuale della ricerca clinica (su uomo) e preclinica (in laboratorio).
“La ricerca al momento segue sostanzialmente due strade - spiega Tonazzini – una è quella degli oligonucleotidi antisenso, l’altra è quella delle terapie che agiscono sui sintomi”.
TERAPIE PER LA CURA DELLA SINDROME: GLI OLIGONUCLEOTIDI ANTISENSO
Da un lato si sta tentando di sviluppare una terapia che possa ripristinare la presenza della proteina UBE3A di cui i neuroni dei pazienti con questa sindrome sono deficitari. “Questa è la strada da cui ci si aspetta di più dal punto di vista clinico – aggiunge Tonazzini - perché mira a rendere disponibile una cura per la patologia”. I riflettori sono attualmente puntati sui cosiddetti oligonucleotidi antisenso, che dovrebbero impedire il silenziamento del gene paterno UBE3A nei neuroni e quindi permetterne l’espressione”. Questa ricerca è portata avanti da una compagnia biotech, la GeneTx Biotherapeutics LLC (GeneTx) creata dalla FAST (Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics) appositamente per lo sviluppo e la commercializzazione di un farmaco antisenso.
Come ci ha spiegato Tonazzini i primi studi per questo approccio hanno riguardato un’altra molecola, detta inibitore delle topoisomerasi, inizialmente sviluppata come anti-tumorale. Alcune osservazioni avevano rivelato però che questo inibitore, pur essendo molto tossico e quindi di per sé non somministrabile per chi soffre della Sindrome di Angelman, era in grado di “riaccendere” il gene paterno sul cromosoma 15, quello deputato a produrre la proteina UBE3A. Si sa che nel cervello solo il gene materno viene fatto esprimere mentre quello paterno è silenziato per opera di alcune molecole che fungono da “tappo”. Quando il gene materno è difettoso, come nel caso della Sindrome di Angelman, non essendoci neanche quello paterno espresso, si osserva un deficit della proteina. Sulla scia dell’azione di topotecan, sono state studiate, e sono ancora oggetto di studio, altre molecole in grado di impedire al “tappo” di bloccare il gene UBE3A paterno, ma con un diverso meccanismo. Gli oligonucleotidi antisenso, per l’appunto, sarebbero, secondo le ricerche fino a ora portate avanti in laboratorio, in grado di esercitare questo effetto senza tuttavia risultare tossici come era il topotecan. “Sembra che entro un paio d’anni – commenta Tonazzini – si possa sperare nel primo studio clinico sui pazienti con gli oligonucleotidi antisenso”.
TERAPIE CHE AGISCONO SUI SINTOMI
Dall’altro lato si stanno studiando terapie per ridurre i sintomi, come ad esempio l’epilessia, e per agire sul sonno, alterato in questa patologia a causa di una inversione del ritmo circadiano. “Di rilievo in questo senso – continua Tonazzini - sono due studi clinici, quindi sull’uomo, entrambi dedicati a migliorare la qualità del sonno”. L’indagine sulla molecola gaboxadol ha incluso uno studio di fase I su adolescenti tra i 13 e i 17 anni, ormai terminato, e uno di fase II su adolescenti e adulti residenti in America o in Israele (tra 13 e 49 anni), attualmente in fase di reclutamento dei pazienti (lo studio ne prevede 75). Gaboxadol agisce sui recettori detti GABAA e sembra avere non solo effetti sul sonno ma anche altri effetti a livello delle sinapsi dei neuroni che possono agire positivamente sui pazienti con Angelman. “Non si tratta di trovare quindi una cura vera e propria – rimarca Tonazzini – ma un farmaco che possa migliorare alcuni aspetti della patologia”.
Un altro studio clinico riguarda la taurina (sostanza contenuta nella Redbull o bevande simili, per intenderci), effettuato per vedere eventuali effetti migliorativi sul comportamento e su alcuni sintomi dei pazienti con Angelman. A breve saranno presentati i risultati di questa indagine.
A livello di ricerca ancora di base (in laboratorio) è interessante sottolineare un altro progetto, finanziato dall’Organizzazione Sindrome di Angelman (OR.S.A), come quello sulla taurina, che riguarda lo studio di un peptide in grado di migliorare l’attività sinaptica dei neuroni sia sulle cellule staminali pluripotenti indotte che su modelli murini di Angelman.
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