Dott.ssa Francesca Clemente - Malattia di Gaucher

Dott.ssa Francesca Clemente (Università di Firenze): “Siamo ancora lontani dall’applicazione terapeutica ma senza la ricerca preclinica non si va da nessuna parte”

Sul dizionario Treccani, alla voce “chaperon” si legge: “Chi accompagna o introduce qualcuno in un ambiente”. Come le loro controparti umane, gli chaperoni farmacologici svolgono proprio questo ruolo: legano, rimodellano e accompagnano, facendo da ‘stampella’, le proteine difettose all’interno dei compartimenti cellulari dove - finalmente funzionanti - possono prendere parte ai processi catalitici. Nel caso della malattia di Gaucher la sintesi di chaperoni farmacologici per l’enzima lisosomiale glucocerebrosidasi, carente nei pazienti a causa di un difetto genetico, potrebbe rappresentare una valida alternativa alla terapia enzimatica sostitutiva e il primo vero approccio al trattamento delle forme neuropatiche della patologia.

LA PATOLOGIA

La malattia di Gaucher è una patologia ereditaria (a trasmissione autosomica recessiva) da accumulo lisosomiale: è dovuta a un deficit dell’enzima glucocerebrosidasi (GCase) e, in alcuni casi, a una carenza dell’attivatore proteico di GCase, la saposina C. La glucocerebrosidasi è presente in tutte le cellule ed è responsabile della scissione dei glucosilceramidi (e di altri glicolipidi) in glucosio e ceramidi, rispettivamente zuccheri e grassi riutilizzabili dall’organismo. Pertanto, il deficit dell’enzima GCase provoca un dannoso accumulo di glucosilceramidi non degradati a livello di diversi organi, tipicamente fegato, milza e midollo osseo.

A seconda del grado di coinvolgimento neurologico e dell’età di insorgenza si possono distinguere tre forme cliniche”, spiega la dottoressa Francesca Clemente, ricercatrice presso il Dipartimento di Chimica Ugo Schiff (DICUS) dell’Università degli Studi di Firenze. La malattia di Gaucher di tipo 1 rappresenta circa il 90% dei casi e può manifestarsi a qualunque età, dalla nascita alla tarda età adulta. Interessa quasi esclusivamente gli organi viscerali, anche se, negli ultimi anni, sono state raccolte prove crescenti di un lieve coinvolgimento neurologico. La forma di tipo 2, neurologica acuta, è la più grave: i sintomi insorgono precocemente (durante il primo anno di vita) e progrediscono rapidamente. Infine, nel tipo 3, i sintomi neurologici sono presenti ma hanno un decorso più lento e spesso si associano ad altre manifestazioni tipiche del tipo 1, come danni agli organi viscerali.

IL TRATTAMENTO

Attualmente, per la malattia di Gaucher sono disponibili sia la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), sia la terapia di riduzione del substrato (SRT). L’ERT si basa sulla somministrazione endovenosa periodica dell’enzima glucocerebrosidasi ricombinante umano, allo scopo di fornirne la corretta quantità, per favorire la rimozione della glucosilceramide nelle cellule. La SRT, invece, è una terapia orale che agisce a monte, riducendo la produzione della glucosilceramide da parte delle cellule, evitandone così l’accumulo. “Sia la terapia enzimatica sostitutiva che la SRT, tuttavia, sono efficaci solo per la malattia di Gaucher di tipo 1. Le forme che presentano coinvolgimento neurologico, infatti, non rispondono bene a questo tipo di trattamenti; la glucocerebrosidasi ricombinante, ad esempio, non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica”, spiega la dottoressa Clemente.

IMMINOZUCCHERI: UN APPROCCIO TERAPEUTICO PROMETTENTE

All’Università di Firenze abbiamo condotto uno studiorealizzato in collaborazione con l’Ospedale Pediatrico Meyer e finanziato dall’Associazione Italiana Gaucher (AIG) nell’ambito del progetto Seed Grant di Telethon, che va a collocarsi all’interno di un filone di ricerca che punta alla sintesi di nuove piccole molecole in grado di superare l’ostacolo della barriera ematoencefalica, e quindi, nell’ottica di uno sviluppo clinico, di trattare anche le forme neuropatiche della patologia”, afferma Clemente.

“È stata la prima volta che siamo riusciti ad avere abbastanza fondi per poter partecipare al progetto Seed Grant di Telethon”, racconta Fernanda Torquati, presidente dell’Associazione Italiana Gaucher (AIG), che fa parte dell’Alleanza Malattie Rare. “Nella passione e nella professionalità con cui la dottoressa Clemente porta avanti questa ricerca abbiamo subito intravisto la possibilità futura di rispondere ai bisogni terapeutici dei nostri pazienti affetti dalle forme più gravi e resistenti della patologia”.

Lo studio in questione ha individuato negli imminozuccheri dei candidati ideali per lo sviluppo di chaperoni farmacologici capaci di incrementare l'attività dell'enzima lisosomiale glucocerebrosidasi. “La sintesi di queste molecole è estremamente complessa e, al contempo, stimolante”, racconta la dottoressa Clemente. “Partiamo da zuccheri semplici (glucosio, mannosio, ecc.) e, attraverso elaborati processi chimici e di purificazione (formazione di nuovi legami fra gli atomi e introduzione di un atomo di azoto), arriviamo alla sintesi di queste molecole imminozuccherine”. Una volta sintetizzati, gli imminozuccheri sono stati valutati come chaperoni su linee cellulari di fibroblasti che derivano da pazienti con malattia di Gaucher.

Nelle persone affette da questa patologia la glucocerebrosidasi non presenta la corretta forma tridimensionale e, per questo motivo, così come una chiave deformata non può entrare nella serratura, non riesce ad arrivare ai lisosomi cellulari, dove dovrebbe svolgere il suo ruolo di ‘forbice’ dei glucosilceramidi. “Il legame con gli chaperoni-imminozuccheri permette a questa proteina di acquisire la forma giusta per poter arrivare all’interno del lisosoma e, qui, di ‘tagliare’ i glicolipidi e renderli riutilizzabili dalla cellula”, spiega la ricercatrice.

Questo processo funziona perché il legame tra l’enzima GCase e il suo chaperone è reversibile, cioè si può rompere. Una volta ‘accompagnato’ all’interno del lisosoma, infatti, questo complesso si dissocia e l’enzima è libero di svolgere la sua funzione”, afferma Francesca Clemente “Per accelerare la rottura del legame tra chaperone ed enzima abbiamo sviluppato delle molecole sensibili al pH. In questo modo, il composto mantiene intatta la struttura all’interno della cellula, dove il pH è neutro, mentre si rompe non appena incontra il pH acido del lisosoma, che normalmente si aggira intorno a 4 o 5”, spiega la ricercatrice. “Giocare su questa sensibilità al pH per modulare il legame tra enzima GCase e chaperone permette di accelerare notevolmente i tempi dell’intero processo, aumentando l’efficacia di queste molecole”.

PROSPETTIVE FUTURE

“La terapia a base di chaperoni non è ancora disponibile per la malattia di Gaucher, anche se ci sono molti studi a livello internazionale. Per il momento, l’uso di questi imminozuccheri ha dato risultati molto promettenti sulla linea cellulare con alterazione genetica L444P, che rappresenta il tipo 3 della malattia”, racconta la dottoressa Clemente. “Nell’ottica di uno sviluppo clinico, le dimensioni ridotte di queste molecole dovrebbero permettere l’attraversamento della barriera ematoencefalica e anche la somministrazione per via orale (in formulazioni gastroresistenti), che contribuirebbe ulteriormente a migliorare la qualità della vita dei pazienti”.

Il traguardo, in termini di terapie disponibili e commercializzabili, è comunque ancora lontano – chiarisce Francesca Clemente – ma questi studi rappresentano un grande passo avanti nella ricerca di nuovi trattamenti per la malattia di Gaucher, soprattutto per quanto riguarda le forme che presentano un coinvolgimento neurologico. Ci tengo a sottolineare che la nostra indagine rientra nell’ambito preliminare della ricerca di base: al nostro studio dovranno seguire altre sperimentazioni, su neuroni umani derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), su animali e, infine, sull’uomo”, evidenzia la ricercatrice. “Tuttavia non bisogna mai sottovalutare l’importanza della ricerca di base. Senza gli studi preclinici, infatti, sarebbe impossibile arrivare a qualsivoglia terapia: sarebbe come costruire una casa senza le fondamenta. Per questo motivo, nel finanziamento di progetti di ricerca di base è fondamentale il ruolo di Enti senza scopo di lucro come la Fondazione Telethon. Il mio ringraziamento, quindi, va alla stessa Telethon e all’Associazione Italiana Gaucher (AIG), il cui supporto mi ha permesso di arrivare a questi risultati”.

“Continueremo a tenerci in contatto con la dottoressa Clemente e a finanziare le sue ricerche”, conclude la presidente di AIG. “Sono certa che la strada che abbiamo intrapreso potrà presto diventare una vera e propria autostrada, in grado di condurci all’unico traguardo che conta veramente per la nostra associazione: il benessere dei pazienti”.

 

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