Le malattie da accumulo lisosomiale rappresentano uno dei più vividi esempi di come la  mancanza – o il cattivo funzionamento – di una proteina possa avere effetti devastanti sull'organismo. Questo gruppo di malattie trova, infatti, origine nelle mutazioni che riguardano le proteine di membrana e di trasporto localizzate a livello lisosomiale. All'interno dei lisosomi si realizza una complessa serie di reazioni che conduce al riciclo di molecole complesse come gli sfingolipidi, i glicosaminoglicani, le glicoproteine e il glicogeno; le mutazioni che toccano i lisosomi comportano un inesorabile accumulo di substrati, con conseguenze drammatiche a livello clinico.

Tra le più note malattie da accumulo lisosomiale ci sono la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry e la malattia di Pompe ma esistono più di 50 forme di malattia che si distinguono sulla base del substrato che si accumula all'interno dei lisosomi e producono un ventaglio di sintomi estremamente variegato, affliggendo diversi sistemi, da quello ematologico a quello scheletrico e neurologico. La terapia di sostituzione enzimatica è l'unica forma di trattamento per alcune di queste patologie ma, finora, non ha mai sortito effetto a livello degli epatociti, le cellule prese di mira da una delle malattie da accumulo: il deficit di lipasi acida lisosomiale.

Si tratta di una malattia autosomica rara, causata dalle mutazioni che colpiscono il gene LIPA, il quale codifica per la lipasi acida lisosomiale (LAL), un enzima fondamentale per l'idrolisi delle lipoproteine. L'impossibilità di idrolizzare in maniera efficace gli esteri del colesterolo ed i trigliceridi a livello dei lisosomi epatici provoca un accumulo di lipidi nel fegato che, nel tempo, porta allo sviluppo di cirrosi. I soggetti colpiti da questa malattia sviluppano fibrosi e splenomegalia e, nella maggior parte dei casi, il quadro clinico si sovrappone a quello del paziente dislipidemico, con un aumento dei livelli del colesterolo “cattivo” (LDL) ed una riduzione di quello “buono” (HDL). Nella sua forma più severa la patologia prende il nome di sindrome di Wolman e, in tal caso,  ha tempi di progressione celeri che portano alla morte nel giro di pochi mesi.

In un editoriale pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine, il prof. Daniel J. Rader dell'Università della Pennsylvania, spiega che le opzioni terapeutiche per questa malattia sono molto limitate e, spesso, non lasciano alternative al trapianto di fegato. La terapia di sostituzione enzimatica ha le caratteristiche per supplire alla mancanza di cure e dare una speranza ai malati.

Nella stessa rivista sono stati, infatti, pubblicati gli esiti di uno studio clinico di fase 3 nel quale sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Sebelipasi Alfa, un enzima ricombinante messo a punto dalla società biofarmaceutica Synageva per il trattamento di pazienti con deficit di lipasi acida lisosomiale. Lo studio ha arruolato 66 pazienti dei quali sono stati valutati i livelli di AST, ALT e GGT. Gli stessi pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica nucleare per rilevare i principali parametri epatici (contenuto di grasso e volume dell'organo) e, quindi, a biopsia epatica per confermare la presenza di malattia. I risultati hanno messo in evidenza fin da subito una notevole riduzione dei livelli plasmatici di alanina aminotransferasi (ALT) (31% vs. 7% del gruppo trattato con placebo) e aspartato transaminasi (AST) (42% vs. 3%), associata ad una diminuzione dei livelli di grasso epatico. Nel 62% dei casi anche la GGT ha subito una diminuzione rispetto ai valori iniziali. Infine, si è potuta osservare una diminuzione dei valori di colesterolo LDL e dei trigliceridi. Non sono stati registrati eventi avversi rilevanti a conferma della tollerabilità e della sicurezza del nuovo farmaco.

L'abbassamento dei livelli di colesterolo LDL e dei trigliceridi, accompagnato dal rialzo dei livelli di colesterolo HDL gioca un ruolo fondamentale nella prevenzione di eventi cardiovascolari, specie in età giovanile, associati a questa patologia. Per la prima volta è stata individuata una molecola che sortisce effetto a livello degli epatociti, contribuendo alla cura di una condizione patologica rare e pericolosissima: è necessario proseguire la ricerca in questa direzione, senza trascurare l'importanza dello screening neonatale che permette di individuare precocemente e in maniera puntuale la malattia.

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