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mitocondrioUna sorprendente ricerca ha documentato il caso di 17 persone con mitocondri provenienti da entrambi i genitori. Si ipotizza che questo fenomeno possa riguardare almeno una persona su 5.000

Cincinnati (U.S.A.) – La prima volta che Taosheng Huang ha visto i risultati del test, era sicuro che ci fosse stato un errore. Anche dopo che un tecnico ha ripetuto l'analisi, non ci credeva. “È impossibile”, diceva. Huang, pediatra e genetista presso il Cincinnati Children's Hospital Medical Center, chiese al paziente di tornare e fornire nuovi campioni di sangue, che poi divise tra diversi laboratori di ricerca per ridurre ogni possibilità di errore. Il ricercatore sapeva che si trattava di una scoperta capace di infrangere un principio fondamentale della genetica umana, ma ogni volta il risultato era lo stesso. Il paziente di Huang, un bambino di quattro anni, aveva due diversi set di DNA mitocondriale: uno da sua madre, come previsto, e un altro da suo padre. Questo era solo l'inizio.

Usando la moderna tecnologia di sequenziamento del DNA, Huang e i suoi colleghi hanno definitivamente verificato il DNA mitocondriale ereditato da parte paterna in 17 individui appartenenti a tre famiglie non correlate. Il lavoro del gruppo statunitense, cinese e taiwanese è stato appena pubblicato sulla rivista PNAS. “Questa è una scoperta davvero rivoluzionaria”, ha affermato Xinnan Wang, un biologo della Stanford University che studia i mitocondri ma che non è coinvolto nella nuova scoperta. “Potrebbe aprire scenari completamente nuovi, e cambiare il modo in cui cerchiamo la causa di alcune malattie”.

In linea di massima, ognuno di noi è un mix genetico di mamma e papà. Nel nucleo, che contiene i nostri cromosomi, ciò è vero. Ma il nucleo non è l'unica parte della cellula che contiene DNA. Le cellule hanno anche delle centrali energetiche chiamati mitocondri che contengono propri set di DNA e, in quasi tutti gli animali conosciuti, il DNA mitocondriale viene ereditato esclusivamente dalla madre. Questo assunto è così radicato che i ricercatori spesso analizzano il DNA mitocondriale per tracciare all'indietro nel tempo le linee materne.

Come racconta Katherine J. Wu sul sito NOVA-PBS, gli scienziati non sono ancora del tutto sicuri sul perché questo processo si sia evoluto in modo strettamente matrilineare, ma sono emerse varie teorie. Secondo una di queste, si ritiene che i mitocondri degli spermatozoi abbiano dei tassi di mutazione più alti di quelli degli ovuli, rendendo il loro ingresso piuttosto rischioso. Inoltre, avere un solo tipo di mitocondri facilita il coordinamento dei genomi nel nucleo con i mitocondri, poiché entrambi generano le materie prime necessarie per una corretta funzione cellulare, come spiega Sophie Breton, genetista mitocondriale dell'Università di Montreal che non ha partecipato allo studio. L'aggiunta di un altro attore mitocondriale – così ipotizza la teoria – potrebbe confondere questo dialogo intimo a due.

Qualunque sia la causa dell'ereditarietà mitocondriale materna, è chiaro che le nostre cellule hanno preso alcune precauzioni per mantenerla in questo modo. Un formidabile gruppo di 'macchine molecolari' è pronto a garantire che nessun contributo paterno indesiderato passi attraverso il processo di fecondazione. Anche se i mitocondri degli spermatozoi li aiutano ad alimentare la loro odissea verso l'ovulo, non sono destinati a durare. Si pensa che alcuni mitocondri si perdano con lo sviluppo dello spermatozoo, e i pochi che riescono a passare attraverso il processo di fecondazione sono etichettati con un marcatore chimico che consente all'ovulo di riconoscere e annientare facilmente eventuali intrusi paterni ribelli.

Alcuni animali, tra cui le mosche e i topi, sono noti per un'occasionale 'infiltrazione' di DNA mitocondriale paterno nella prole accanto al contributo materno, ma gli uomini storicamente sono stati esclusi da questo club. Esistono solo poche segnalazioni di DNA mitocondriale derivato dal padre, e la maggior parte è stata ricollegata a contaminazione o scambio di campioni di laboratorio. Un caso, descritto nel 2002, ha ricevuto notevole attenzione quando è stato confermato in modo indipendente da un altro gruppo di ricerca. Ma nei 16 anni successivi, la ricerca di un altro caso di questa anomalia genetica è stata infruttuosa.

Quindi, anche dopo che Huang era convinto che il suo straordinario paziente di quattro anni avesse ereditato il DNA mitocondriale da entrambi i genitori, sapeva che il lavoro era tutt'altro che concluso. Quando i ricercatori hanno rintracciato questa strana traccia genetica attraverso l'albero genealogico del bambino, hanno scoperto che, attraverso tre generazioni, 10 individui nella famiglia del paziente sembravano ospitare DNA mitocondriale misto. Ora che i ricercatori sapevano dove cercare – e cosa cercare – potevano ampliare la ricerca. Non molto tempo dopo, è stato confermato che altre sette persone, appartenenti ad altre due famiglie non collegate, avevano la stessa condizione. In questi individui l'eteroplasmia (la presenza di diverse varianti di DNA mitocondriale in un’unica fonte) variava dal 24 al 76%.

Sorprendentemente, tutte e tre le famiglie sembravano mostrare modelli simili di ereditarietà di questo tratto inusuale. Questo modello non riguardava tutti i membri, nel senso che alcuni individui trasmettevano i loro geni nel modo tipico, concependo bambini che ereditavano solo il DNA mitocondriale della madre. Ma era chiaro che i genomi mitocondriali di molti uomini in queste famiglie stavano infrangendo le regole biologiche della paternità. Piuttosto che essere scartati, questi pacchetti paterni di informazioni genetiche hanno in qualche modo tenuto il passo con le loro controparti materne durante la fecondazione, lasciando alcuni dei loro figli con mitocondri misti.

Le figlie con questi genomi misti poi passavano in eredità i loro cimeli eterogenei ai figli in una copia esatta. Ciò significava che questi ereditavano il mix indirettamente, anche se i bambini non possedevano alcun DNA mitocondriale del loro padre. Tale era il caso del primo paziente di Huang, il bambino di quattro anni.

I figli che hanno acquisito genomi mitocondriali misti presentavano un quadro leggermente più complesso. La capacità di trasmettere il DNA paterno sembrava essere un tratto dominante, ossia che richiede un gene da un solo genitore per mostrarsi nella prole. Ciò significava che alcuni degli uomini che avevano ereditato genomi mitocondriali ibridi erano in grado di trasferirli ai loro figli, che mostravano ancora più diversità poiché mescolavano geni paterni e materni. Ma non tutti gli uomini con genoma misto hanno mantenuto questa capacità, portando a occasionali vicoli ciechi.

Il modo in cui il DNA mitocondriale paterno si infiltra nell'embrione non è ancora del tutto chiaro. È sicuramente un tratto genetico, ma che, ironia della sorte, non si trova nel genoma mitocondriale stesso. Infatti, a parte l'insolito tipo di ereditarietà, nei mitocondri di questi pazienti non sembra esserci alcun difetto. Anzi, qualsiasi cosa permetta ai padri di depositare il loro DNA mitocondriale nella prole è probabilmente una mutazione codificata nel nucleo, dove tutto dovrebbe derivare sia dalla mamma che dal papà.

Florence Marlow, una biologa dello sviluppo presso la Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York, non coinvolta nella ricerca, teorizza che l'anomalia potrebbe risiedere nella fase in cui i mitocondri degli spermatozoi sono normalmente etichettati per la distruzione. Se questa fase di etichettatura non si verifica mai – spiega – l'ovulo fecondato non ha modo di identificare ed eliminare questi intrusi paterni, il che significa che i mitocondri del padre ottengono il via libera per procedere insieme a quelli della madre.

Da quando hanno raccolto i risultati iniziali, Huang e il suo team hanno già identificato molte altre famiglie con DNA mitocondriale misto. Secondo le sue stime preliminari, questo fenomeno potrebbe essere presente in almeno una persona su 5.000. Mentre Wang sottolinea che sono necessarie ulteriori ricerche da parte di altri gruppi per confermare questi numeri, il lavoro del team di Huang indica che la trasmissione paterna dei mitocondri potrebbe essere molto più diffusa di quanto si pensasse. Ma perché ciò è stato trascurato per così tanto tempo? “La maggior parte delle persone ha dato per scontato che l'eredità mitocondriale sia strettamente materna”, spiega Breton. “Ma oggi le tecniche di sequenziamento sono molto più potenti di quanto non fossero anche solo pochi anni fa”.

L'eventuale ereditarietà paterna, in un lontano futuro, potrebbe anche espandere le opzioni della tecnologia riproduttiva assistita. Il gruppo di Huang, nel 2016, ha partecipato al concepimento e alla nascita di un bambino “con tre genitori”. La madre del bambino era affetta da una malattia mitocondriale, la sindrome di Leigh, così Huang e i suoi colleghi hanno trasferito il suo DNA nucleare nell'ovulo di una donatrice, che era stato privato dei suoi cromosomi ma poteva fornire mitocondri sani. Questo ovulo ibrido, contenente le informazioni genetiche di due madri, è stato poi fecondato con lo sperma del padre.

In teoria, dice Breton, se i mitocondri paterni sono vitali, potrebbero aggiungersi a quelli materni carenti o forse addirittura sostituirli, ovviando alla necessità di un terzo genitore. Ma questo è un grande interrogativo, soprattutto considerando che il DNA mitocondriale dello sperma è più incline alla mutazione. Non siamo in grado di comprendere le piene ripercussioni dell'ereditare mitocondri biparentali in circostanze naturali, e ancora meno attraverso procedure mediche artificiali, molte delle quali potrebbero alimentare dibattiti etici.

Per ora, l'ereditarietà materna del DNA mitocondriale è ancora la norma. Ma semplicemente espandendo la nostra visione dell'eredità genetica si aprono innumerevoli porte. “Questi risultati cambieranno il modo in cui descriviamo l'eredità mitocondriale”, afferma Breton. “Sono sicura al 100% che troveremo altri casi simili in futuro”.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 

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La partnership OMaR/CGM fablab ha come obiettivo l'ideazione e realizzazione di progetti di comunicazione, rivolti a pazienti, medici e farmacisti, che uniscano la competenza scientifica specializzata di OMaR agli esclusivi canali digitali di CGM.

 


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