L'avvento dei test genetici sta rendendo più facile e, al contempo, celere l'individuazione di malattie rare che, altrimenti, richiederebbero tempi più lunghi e un'ampia serie di esami grazie ai quali procedere ad una diagnosi differenziale che si concretizzi in un esito definitivo. Il tempo è sempre il fattore chiave perché un responso clinico che giunga rapidamente può voler dire una qualità di vita decisamente superiore per molti pazienti e, per altri, può addirittura fare la differenza tra la vita e la morte.

Tuttavia, il ricorso ai test genetici – come a molti altri tipi di esame – richiede una regolamentazione che vada ben oltre le mura della singola struttura ospedaliera e che metta d'accordo tutti gli specialisti coinvolti nella diagnosi e nel trattamento della malattia su scala nazionale e internazionale. Nell'intento di offrire un approccio alla malattia di tipo multidisciplinare condiviso e standardizzato, molte associazioni scientifiche convergono nell'elaborazione di linee guida che traccino la rotta da seguire nel percorso che, dalla diagnosi al trattamento, riguarda certe malattie.

Solo qualche settimana fa, sono apparsi sulla rivista European Journal of Human Genetics i principi guida per la diagnosi molecolare di emocromatosi ereditaria stillati da un gruppo di medici e ricercatori con il supporto dell'European Molecular Genetics Quality Network (EMQN). A partire da un incontro tenutosi a Porto nel maggio di due anni fa, il gruppo di lavoro internazionale ha rivisto integralmente criteri diagnostici, protocolli d'esame nonché  modalità di interpretazione e trasmissione dei risultati. Le conclusioni a cui sono giunti sono state validate con il sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) e si propongono di fornire a tutti coloro che si occupano di emocromatosi una base consensuale ampia sugli aspetti che riguardano la malattia.

L'emocromatosi ereditaria è una patologia autosomica recessiva che, a causa di un aumentato riassorbimento di ferro a livello intestinale, ne determina un progressivo accumulo nei tessuti, specialmente fegato, pancreas e cuore. Si tratta di una patologia che origina da specifiche mutazioni del gene HFE, fondamentale nel regolare la produzione epatica di epcidina, un ormone che modula il riassorbimento del ferro dal plasma verso le cellule. Le mutazioni più frequenti sono rispettivamente la C282Y e la H63D, con la prima che si riscontra in più del 90% dei pazienti. In particolare, tra i soggetti di razza caucasica, circa 1 individuo ogni 200-300 è omozigote per la mutazione ma la frequenza dello stato di eterozigosi (quindi dei portatori sani) è di circa il 10%. La bassa penetranza della malattia si associa ad un'aumentata espressione nei maschi tra 40 e 60 anni. Inoltre, nonostante un relativa omogeneità sul piano molecolare l'espressione clinica è molto varia tanto che la diagnosi differenziale va posta con una lunga serie di malattie quali talassemia, anemia sideroblastica politrasfusionale, porfiria cutanea ed eapatopatia alcolica.

Le linee guida offrono una panoramica ad ampio raggio delle motivazioni di base per cui suggerire ad un soggetto di sottoporsi al test genetico nel caso di sospetto di emocromatosi ereditaria o di forme rare di emocromatosi collegate e non alla mutazione in HFE. La maggior parte dei pazienti affetti da emocromatosi risulta omozigote per la mutazione C282Y o H63D, mentre la condizione di eterozigote può costituire un fattore di rischio che predisponga ad una forma moderata di accumulo di ferro, specie in compresenza di altri fattori di morbidità. Non c'è alcuna evidenza che la variante S65C sia clinicamente correlata all'emocromatosi perciò l'esecuzione del test per la ricerca di questa variante non rientra nei suggerimenti diagnostici.

I pazienti che arrivano a sottoporsi al test genetico sono spinti da evidenze cliniche che comprendono uno status di iperferritinemia, rialzo nei livelli delle transaminasi, diabete di tipo 2 e artropatia. È importante ricordare che l'esecuzione del test genetico deve essere sostenuta da motivazioni cliniche rilevanti: un elevato indice di saturazione della transferrina anche in presenza di livelli normali di ferritina sierica è già di per sé sufficiente a suggerire di sottoporsi al test.

Il test deve essere esteso ai familiari in casi ben determinati e sempre sotto stretto controllo di un genetista che sia in gradi di spiegarne ed interpretarne i risultati: il test è caldamente suggerito a parenti stretti (fratelli, sorelle o figli) di soggetti omozigoti per la mutazione C282Y, mentre non è giustificato nei familiari di primo grado di soggetti eterozigoti, in cui il rischio di malattia è basso. Lo scopo del test è confermare o escludere la presenza della malattia e perciò i risultati devono essere riportati in forma chiara, comprensibile e completa. Eventuali commenti interpretativi devono essere forniti in contesti specifici. Nelle linee guida pubblicate – frutto del confronto dei protocolli operativi di 113 laboratori da 26 paesi di tutto il mondo – sono stati elencati diversi casi che il clinico o il genetista possono ritrovarsi a discutere e le opzioni diagnostiche da accompagnare al risultato del test. Tradotti nella pratica ospedaliera, i suggerimenti e le raccomandazioni da esse derivanti possono essere di estrema utilità nell'individuazione dei soggetti a maggiore rischio e anche di alcune forme rare della malattia.