Terapia genica

Se somministrato precocemente, il trattamento consente ai piccoli pazienti di raggiungere traguardi motori appropriati all’età

Milano – Nuovi dati rafforzano i benefici clinici di Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), la prima terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Il profilo di sicurezza complessivo del farmaco, inoltre, rimane favorevole dopo il trattamento presintomatico, nel periodo di follow-up a lungo termine successivo agli studi clinici e nel contesto real world. Questi dati sono stati presentati nel corso della conferenza clinica e scientifica virtuale 2021 della Muscular Dystrophy Association.

I nuovi dati sottolineano l’importanza critica di identificare e trattare la SMA il prima possibile. In contrasto con la storia naturale di questa malattia devastante (che porta alla perdita progressiva e irreversibile della funzione motoria), i bambini trattati pre-sintomaticamente con onasemnogene abeparvovec nel corso dello studio di Fase III SPR1NT hanno raggiunto traguardi motori appropriati all’età rientranti nei parametri di normale sviluppo definiti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ivi inclusa la capacità di stare seduti o in piedi, e quella di camminare, erano in grado di alimentarsi esclusivamente per bocca e non hanno avuto bisogno di alcun supporto ventilatorio. Durante lo studio clinico SPR1NT non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento. Inoltre, i bambini identificati tramite screening neonatale arruolati nel registro “real-world” RESTORE avevano una probabilità significativamente inferiore di ricevere più di una terapia per la SMA rispetto a quelli a cui la malattia era stata diagnosticata clinicamente.

“Normalmente, senza il beneficio della terapia modificante la malattia, i neonati con delezioni bialleliche del gene SMN1 e due o tre copie del gene SMN2 svilupperebbero rispettivamente SMA di tipo 1 e SMA di tipo 2. Quando sono stati trattati con onasemnogene abeparvovec prima della comparsa dei sintomi, i bambini dello studio SPR1NT hanno raggiunto traguardi motori – come la capacità di sedersi, stare in piedi e camminare – all’età appropriata, sono cresciuti come previsto, senza bisogno di assistenza per l’alimentazione e liberi dalla necessità di qualsiasi forma di supporto ventilatorio meccanico”, ha dichiarato Kevin Strauss, Medical Director presso la Clinic for Special Children in Pennsylvania. “Questi risultati sono in netto contrasto con la naturale progressione della SMA di tipo 1, che altrimenti renderebbe gli indifesi piccoli pazienti, già entro il primo anno di vita, incapaci di deglutire, respirare o sopravvivere senza supporto meccanico. Il vantaggio trasformativo dell’intervento precoce, come osservato nello studio clinico SPR1NT, sottolinea ulteriormente l’urgente necessità dello screening neonatale”.

I dati di follow-up a lungo termine di due studi hanno continuato a dimostrare che i bambini trattati con onasemnogene abeparvovec hanno sperimentato un beneficio prolungato della terapia genica anche negli anni successivi alla somministrazione, senza alcuna evidenza di segnali di sicurezza, nuovi o ritardati. Anche a distanza di anni dal trattamento, onasemnogene abeparvovec ha permesso di raggiungere nuovi traguardi, inclusa la capacità di rimanere seduti, con una durabilità prolungata nei bambini ora fino a sei anni di età e oltre cinque anni dopo il trattamento.

I risultati emergenti dal registro RESTORE – disegnato per fornire dati reali atti a migliorare la nostra comprensione dei pazienti assistiti nella pratica di routine – indicano che i bambini più grandi (≥6 mesi) hanno ottenuto un beneficio clinicamente significativo quando sono stati trattati con onasemnogene abeparvovec da solo, oppure dopo il passaggio alla terapia genica o ancora in combinazione con un’altra terapia per la SMA, con eventi di sicurezza coerenti con il profilo di sicurezza precedentemente descritto. Quasi tutti i bambini con due o più valutazioni basate sulla scala CHOP INTEND, per la misurazione della funzionalità motoria in pazienti con patologie neuromuscolari, hanno migliorato o mantenuto i propri punteggi, e la maggior parte ha mostrato un aumento clinicamente significativo, pari o superiore a 4 punti.

I dati dello studio clinico SPR1NT all’11 giugno 2020

Tuttora in corso, SPR1NT è uno studio di Fase III, multicentrico, in aperto, a singolo braccio, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa una tantum di Zolgensma nei pazienti pre-sintomatici di età ≤6 settimane con SMA e due o tre copie di SMN2. La maggior parte dei pazienti con due copie del gene SMN2 sviluppa SMA di tipo 1, la forma più comune, che rappresenta il 60% dei casi. I pazienti con SMA di tipo 1 non si siederanno mai senza assistenza e nella maggior parte dei casi la malattia, se non viene trattata, porta alla morte o alla ventilazione permanente entro i due anni. La maggior parte dei pazienti (>80%) con tre copie del gene SMN2 sviluppa SMA di tipo 2. Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 2 non camminano mai.

Nelle coorti con due e tre copie del gene SMN2, tutti i pazienti (100%) erano vivi e liberi da qualsiasi forma di supporto ventilatorio. Tutti i pazienti (100%) venivano nutriti per via orale e non necessitavano di alcun tipo di supporto per l’alimentazione. Secondo la storia naturale della malattia, il 60% dei pazienti con due copie richiederebbe un supporto per l’alimentazione entro i 15 mesi di età.

Principali risultati della coorte con due copie del gene SMN2 (n = 14) al cut-off dei dati dell’11 giugno 2020
- L’età mediana dei pazienti era di 15,6 mesi (range 8,8-18,8).
- Undici dei 14 pazienti (79%) hanno soddisfatto l’endpoint primario dello studio, quello cioè di restare seduti senza supporto per almeno 30 secondi. Dieci di questi pazienti hanno raggiunto questo obiettivo entro i parametri di normale sviluppo dell’OMS. I restanti tre pazienti erano ancora in corso di valutazione al momento del cut-off dei dati.
- Cinque pazienti (36%) sono riusciti a stare in piedi in modo autonomo, e tre di questi hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri di normale sviluppo dell’OMS. Quattro pazienti (29%) sono riusciti a camminare in modo autonomo, e tre di questi hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri di normale sviluppo dell’OMS. Tra i pazienti che non avevano ancora raggiunto questi traguardi, la maggioranza (rispettivamente sette su 9 e sette su 10) non aveva ancora superato la normale finestra di sviluppo.

Principali risultati della coorte con tre copie del gene SMN2 (n = 15) al cut-off dei dati dell’11 giugno 2020
- L’età mediana era di 15,2 mesi (range 3,3-21,1).
- Otto pazienti (53%) hanno soddisfatto l’endpoint primario dello studio, quello cioè di stare in piedi da soli per almeno tre secondi, e sei pazienti (40%) hanno camminato in modo autonomo.
- Questi traguardi motori sono stati tutti raggiunti entro i parametri di normale sviluppo dell’OMS. Tutti i pazienti che non avevano ancora raggiunto questi traguardi si trovavano comunque all’interno della finestra di normale sviluppo dell’OMS.

Sebbene tutti i pazienti abbiano manifestato almeno un evento avverso dopo la somministrazione, non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. È stato segnalato che sette pazienti hanno avuto eventi avversi gravi (SAE) che si sono tutti risolti e che non erano correlati al trattamento.

Studi di follow-up a lungo termine

Dopo la conclusione dello studio START, di Fase I, 10 dei 12 pazienti della coorte 2 (dose terapeutica) si sono arruolati volontariamente in uno studio osservazionale di follow-up a lungo termine (LT-001), che è tuttora in corso. Al cut-off dei dati dell’11 giugno 2020, tutti i pazienti (100%) erano vivi e senza necessità di ventilazione permanente. L’età media dei pazienti era di 5,2 anni (range 4,7-6,1) e il tempo medio trascorso dal trattamento con terapia genica era pari a 5,0 anni (range 4,6-5,6). Nessuna visita è stata condotta in LT-001 dal 31 dicembre 2019 all’11 giugno 2020. Al cut-off dei dati di dicembre 2019, nessun traguardo motorio precedentemente ottenuto era andato perduto, e due pazienti (20%) (nessuno dei quali aveva ricevuto un trattamento con nusinersen) erano riusciti a stare in piedi con assistenza durante il periodo di follow-up. Sei pazienti (60%) non necessitavano di regolare supporto respiratorio su base quotidiana.

I pazienti degli studi di Fase III con somministrazione endovenosa (IV) della terapia – sia quelli completati, sia quelli ancora in corso (STR1VE-US, STR1VE-EU, STR1VE-AP, SPR1NT) – e dello studio di Fase I STRONG, attualmente in parziale attesa clinica, con somministrazione intratecale (IT) della terapia, si stanno arruolando in uno studio di estensione (LT-002).

Risultati della coorte IV (n = 23) al cut-off dei dati del 12 novembre 2020
- L’età media era di 2,3 anni (range 1,6-3,2) e il tempo medio trascorso dal trattamento con terapia genica era pari a 2,0 anni (range 1,5-2,7 anni).
- Undici nuovi traguardi sono stati raggiunti da quattro pazienti (17%), incluso il mantenimento della posizione seduta senza supporto da parte di tutti e quattro i soggetti (tre non stavano ricevendo una terapia modificante la malattia concomitante).
- Ventuno pazienti (91%) non stavano ricevendo una terapia modificante la malattia concomitante.

Risultati della coorte IT (n = 8) al cut-off dei dati del 12 novembre 2020
- L’età media era di 4,3 anni (range 2,8-6,1 anni) e il tempo medio trascorso dal trattamento con terapia genica era pari a 2,4 anni (range 1,8-2,8 anni).
- Quattro pazienti (50%) non stavano ricevendo una terapia modificante la malattia concomitante.

Sia in LT-001 sia in LT-002, il follow-up a lungo termine non mostra evidenza di segnali di sicurezza, nuovi o ritardati, il che supporta un profilo rischi-benefici favorevole.

Il registro RESTORE

Tuttora in corso, il registro RESTORE è uno studio osservazionale, prospettico, multicentrico, multinazionale condotto su pazienti con diagnosi di SMA, inclusi i pazienti inclusi nei programmi di accesso gestito con onasemnogene abeparvovec e provenienti dai siti clinici partner con un follow-up pianificato di 15 anni. Il registro RESTORE fornisce dati “real-world” atti a migliorare la comprensione dei pazienti con SMA assistiti nella pratica di routine. Al 7 dicembre 2020 erano stati arruolati 70 pazienti, che avevano ricevuto onasemnogene abeparvovec quando avevano 6 mesi di età o più tardi. Di questi, 45 (64%) avevano la SMA di tipo 1.

I risultati “real-world” da pazienti meno giovani (≥6 mesi)
- Al momento della somministrazione, 34 pazienti (48,5%) avevano un’età compresa tra ≥6 e 12 mesi, 30 (43%) avevano tra ≥12 e 24 mesi e sei (8,5%) avevano un’età ≥24 mesi.
- Cinquanta pazienti (71%) erano in trattamento con onasemnogene abeparvovec da solo, o vi erano passati da nusinersen e/o risdiplam.
- Dei 23 pazienti con due o più valutazioni CHOP INTEND disponibili, 22 (quasi il 96%) hanno migliorato o mantenuto il punteggio, inclusi 15 pazienti con un aumento clinicamente significativo, pari o superiore a 4 punti.
- Le reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con onasemnogene abeparvovec erano coerenti con il profilo di sicurezza descritto in precedenza.
- Sono stati segnalati eventi di epatotossicità, da aumenti asintomatici delle aminotransferasi a insufficienza epatica acuta; tutto si è risolto con il trattamento con prednisolone.
- Due casi di microangiopatia trombotica (TMA) sono stati segnalati come eventi avversi.
- Sono stati segnalati due decessi: uno era dovuto ad arresto respiratorio, valutato come non correlato a onasemnogene abeparvovec sia dallo sperimentatore sia da Novartis, mentre una segnalazione non ha potuto essere convalidata dallo sperimentatore del sito.

I risultati dello screening neonatale
- Ventotto pazienti sono stati identificati tramite screening neonatale/prenatale, e 56 sono stati diagnosticati clinicamente.
- Per i pazienti identificati mediante screening neonatale/prenatale rispetto ai pazienti con diagnosi clinica: l’età media alla diagnosi era di 0,8 mesi, rispetto a 3,5; l’età media al primo trattamento era di 1,7 mesi, rispetto a 4,4; il tempo medio dalla diagnosi al trattamento era di 0,9 mesi in entrambi i bracci.
- Quaranta (71%) pazienti con diagnosi clinica hanno ricevuto più di una terapia modificante la malattia, rispetto a otto (29%) identificati mediante screening neonatale.
- Tra i soggetti con due o più valutazioni CHOP INTEND disponibili, 15 dei 22 pazienti (68%) con diagnosi clinica e otto dei nove pazienti (89%) identificati mediante screening neonatale hanno ottenuto aumenti CHOP INTEND clinicamente significativi, pari o superiori a 4 punti, tra la prima e l’ultima valutazione.

 Sportello legale OMaR

Malattie rare e coronavirus - L'esperto risponde

Speciale Vaccino Covid-19

Iscriviti alla Newsletter

Iscriviti alla Newsletter per ricevere Informazioni, News e Appuntamenti di Osservatorio Malattie Rare.

Seguici sui Social

Invalidità civile e Legge 104, tutti i diritti dei malati rari

Invalidità civile e Legge 104, tutti i diritti dei malati rari

Guida alle esenzioni per le malattie rare

Malattie rare - Guida alle nuove esenzioni

Partner Scientifici



Questo sito utilizza cookies per il suo funzionamento. Maggiori informazioni