Malattia di Niemann-Pick: news su ricerca, farmaci, terapie e sperimentazioni

Alla luce delle nuove prospettive terapeutiche, un comitato nazionale di esperti ha fatto il punto sulla patologia per migliorare la gestione complessiva del paziente

“L’occhio vede solo ciò che la mente è preparata a comprendere”, scriveva il romanziere canadese Robertson Davies nel suo testo satirico “Tempest-Tost”. Questa citazione, ormai diventata un proverbio, è quanto mai attuale nell’ambito delle malattie rare, o ultra-rare, come il deficit di sfingomielinasi acida (ASMD), la cui incidenza è inferiore a un caso ogni milione di nati vivi. L’ASMD, rarissimo disturbo metabolico lisosomiale, noto anche come malattia di Niemann-Pick, è poco conosciuto e ancor meno diagnosticato. Per colmare questa lacuna, un gruppo italiano di esperti del settore ha recentemente pubblicato una ricerca, realizzata con il metodo Delphi, la cui prima firma è quella del professor Maurizio Scarpa, Direttore del Centro di riferimento regionale per le Malattie Rare dell’Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine.

Lo studio vede la partecipazione di altre eccellenze nazionali nell’ambito delle malattie rare, come il professor Andrea Pession, direttore dell'Unità di Pediatria dell'IRCSS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna e presidente della SIMMESN (Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale). “L’idea di questa ricerca nasce proprio dall’esigenza di disegnare un profilo clinico condiviso per l’ASMD, indagare a fondo le esigenze dei pazienti, la diagnosi, la presa in carico e la gestione della patologia, alla luce delle nuove prospettive terapeutiche”, racconta il professor Pession.

PATOLOGIA E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

“Disporre di informazioni affidabili e coerenti sul deficit di sfingomielinasi acida è assolutamente essenziale, soprattutto adesso che esiste un trattamento”, spiega il professor Scarpa. “La Commissione Europea ha recentemente approvato olipudasi alfa come terapia enzimatica sostitutiva e siamo in attesa del via libera da parte dell’AIFA”. Alla base della patologia, infatti, c’è proprio la carenza (o totale assenza) dell’enzima sfingomielinasi acida, responsabile del metabolismo, e quindi del corretto smaltimento, del lipide sfingomielina. “La molecola olipudasi alfa, primo e unico trattamento per l’ASMD, è stata progettata per sostituire l’enzima carente e già dai primi trial clinici ha dimostrato la sua efficacia nel contrastare la progressione della malattia. Al momento, in Italia il farmaco viene somministrato seguendo un protocollo di uso compassionevole”.

Alla luce di questi risultati appare evidente la necessità di individuare e diagnosticare tempestivamente i pazienti, per poter iniziare il trattamento quanto prima. L’ASMD è una condizione cronica, progressiva e spesso fatale, soprattutto nella sua forma più severa. La malattia, infatti, presenta tre sottotipi: l’ASMD neuroviscerale infantile (precedentemente nota come malattia di Niemann-Pick di tipo A), l’ASMD neuroviscerale cronica (malattia di Niemann-Pick tipo A/B) e l’ASMD viscerale cronica (malattia di Niemann-Pick di tipo B). Nonostante questi tre fenotipi presentino il medesimo difetto metabolico (mutazioni del gene sfingomielina fosfodiesterasi), le loro manifestazioni cliniche sono estremamente eterogenee e con prognosi diverse. La forma neuroviscerale infantile è la più grave: si presenta durante i primi mesi di vita con un coinvolgimento neurologico importante, progredisce rapidamente ed è spesso fatale entro i primi anni di vita. I bambini affetti da questa variante mostrano un ritardo di crescita, spesso non sono in grado di controllare i movimenti volontari (es. difficoltà di deambulazione) e il loro apparato muscolare perde tono ed elasticità, possono avere difficoltà nell’apprendimento, nell’articolazione delle parole e nell’alimentazione a causa di una progressiva degenerazione cerebrale. L'ASMD neuroviscerale cronica comincia a manifestarsi durante l'infanzia e presenta sintomi neurologici variabili, che progrediscono più lentamente rispetto alla forma infantile. La forma viscerale cronica, infine, compare in adolescenza o nella prima età adulta con un'ampia gamma di manifestazioni cliniche, ma senza sintomi neurologici. “In generale, il quadro clinico dell’ASMD è estremamente complesso e vario e può coinvolgere sia il sistema nervoso centrale, sia altri organi, come fegato, milza e polmoni”, spiega il professor Pession. “Il grado di coinvolgimento e i disturbi causati dalla malattia sono diversi e variano da persona a persona, in base al sottotipo clinico, all’età in cui compaiono i primi sintomi e alla velocità con cui progredisce la condizione”.

LO STUDIO

“Considerata l’eterogeneità e la complessità clinica dell’ASMD, la condivisione di informazioni relative all’epidemiologia, alle caratteristiche patologiche e alla gestione della malattia, ma anche ai bisogni assistenziali e terapeutici dei pazienti, rappresenta uno degli strumenti più validi che abbiamo a disposizione per contribuire a migliorare la qualità della vita di queste persone”, afferma il professor Pession.

Con questo obiettivo, nel 2022 è stato costituito un comitato nazionale di esperti (clinici, farmacologi, membri delle associazioni di pazienti, ecc.) che ha formulato e valutato diverse affermazioni inerenti a cinque aree di indagine correlate alla malattia: (i) pazienti e caratteristiche della patologia, (ii) bisogni insoddisfatti e qualità della vita, (iii) problemi diagnostici, (iv) trattamento e (v) percorso terapeutico. “Attraverso il metodo Delphi [tecnica di indagine iterativa che prevede l’alternarsi di fasi di formulazione, votazione e discussione di opinioni di esperti in merito a un dato problema, N.d.R.], il comitato ha preso in esame numerosi enunciati chiave arrivando a fissare alcuni punti fermi su questa malattia in Italia”, spiega il professor Pession. “Ad esempio, abbiamo raggiunto un consenso totale su due affermazioni sull’epidemiologia della malattia. Possiamo affermare con sicurezza che nel nostro Paese le forme pediatriche rappresentano il 100% dei casi di ASMD neuroviscerale infantile (Niemann-Pick tipo A), l’80% dei casi di ASMD neuroviscerale cronica (Niemann-Pick tipo A/B) e il 40% di quelli di ASMD viscerale cronica (Niemann-Pick tipo B). Inoltre, sappiamo che oggi in Italia ci sono circa 20-30 pazienti affetti da ASMD: di questi il 5% è affetto dalla forma neuroviscerale infantile (Niemann-Pick tipo A), il 25% dalla forma neuroviscerale cronica (Niemann-Pick tipo A/B) e il restante 70% dalla forma viscerale cronica (Niemann-Pick tipo B)”.

Tra le altre affermazioni che emergono per il più alto grado di accordo tra i membri del comitato ci sono quelle relative ai bisogni insoddisfatti dei pazienti (forme A/B e B), che segnalano ritardi diagnostici, scarsa conoscenza della patologia tra i medici non specializzati e mancanza di trattamenti efficaci. Inoltre, il comitato di esperti ha espresso consenso sulle figure mediche che per prime intercettano il paziente affetto da ASDM, individuando tra coloro che ricoprono questo ruolo i pediatri, gli epatologi, i gastroenterologi, i medici di base e gli internisti.

UNA DIAGNOSI DIFFERENZIALE COMPLESSA

A causa del coinvolgimento multiorgano tipico del deficit di sfingomielinasi acida, sono molti gli specialisti coinvolti nella diagnosi e nella gestione di questa patologia. “Le manifestazioni dell’ASMD sono purtroppo aspecifiche: il bambino può avere un lieve difetto di crescita o sintomi polmonari sovrapponibili a quelli di alcune forme asmatiche, oppure un banale innalzamento delle transaminasi o alterazioni nei livelli di colesterolo. Insomma, niente di caratteristico che possa far pensare immediatamente a questa malattia”, afferma il professor Scarpa.

“Vista l’eterogeneità fenotipica dell’ASMD vanno incluse nella diagnosi differenziale altre patologie da accumulo lisosomiale (come la malattia di Gaucher, la malattia di Farber, la malattia di Neumann-Pick di tipo C, le mucopolisaccaridosi, le oligosaccaridosi, la malattia di Tay-Sachs), un deficit di lipasi acida lisosomiale, alcune malattie infettive che possono provocare un coinvolgimento sistemico (come la malattia di Heck o il citomegalovirus) e disturbi del sistema immunitario (come la linfoistiocitosi emofagocitica familiare)”, specifica il professor Pession. “Alcune volte, addirittura, al bambino con ASMD viene erroneamente diagnosticata una forma di leucemia acuta”.

La malattia di Gaucher è, in assoluto, la condizione più simile all’ASMD e con la quale viene più spesso confusa. Tuttavia, la malattia di Gaucher si riscontra con maggiore frequenza. “Abbiamo stabilito un rapporto di dieci a uno tra le due patologie”, spiega il dottor Pession “Ogni dieci diagnosi di malattia di Gaucher dovremmo attenderci un caso di ASMD”.

UN ALGORITMO PER MIGLIORARE LA DIAGNOSI

“Entro la fine dell’estate verrà pubblicato un nostro studio su un algoritmo diagnostico che, partendo dal sintomo aspecifico dell’epatosplenomegalia, ci guida nella diagnosi differenziale tra ASMD e malattia di Gaucher”, spiegano il professor Pession e il professor Scarpa. “Se domina la citopenia [riduzione del numero di un determinato gruppo di cellule del sangue, N.d.R.] si propende per la malattia di Gaucher, se invece il bambino presenta dislipidemia o ipertransaminasemia, o ancora di più se ha una storia di malattie polmonari recidivanti di tipo interstiziale, è necessario prendere in considerazione la possibilità che possa trattarsi di del deficit di sfingomielinasi acida”.

“Ci auguriamo che questo nuovo algoritmo, insieme alle indicazioni emerse da questo studio Delphi, possa favorire l’aggiornamento di medici e specialisti e fornire spunti per nuove ricerche nel settore”, conclude con ottimismo il professor Pession.