Addex Therapeutics, azienda specializzata nella scoperta e nello sviluppo di nuovi farmaci basati sulla modulazione allosterica, sta testando il modulatore ADX71441 al fine di mettere a punto una nuova strategia terapeutica per la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A (CMT1A). Circa un mese fa sono stati resi noti i primi di uno Studio effettuato su un modello murino di CMT1A.

Queste le parole del professor Michael Sereda del Max-Planck, Istituto di Medicina Sperimentale a Göttingen in Germania, nei cui laboratori è stato eseguito lo studio: "Siamo molto entusiasti dei risultati promettenti ottenuti con il modulatore ADX71441 del recettore GABA-B. Le attuali terapie della malattia di Charcot-Marie-Tooth 1A sono principalmente rivolte a migliorarne la sintomatologia come ad esempio dei trattamenti di fisioterapia e si concentrano solo sulle manifestazioni della malattia, mentre i dati ottenuti con il composto di Addex sembrano suggerire che la modulazione positiva del recettore GABA-B potrebbe abbassare i livelli tossici della proteina PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22)  modulandone l’espressione e potenzialmente potrebbe rallentare la progressione della malattia, offrendo un'opportunità terapeutica unica per i pazienti con CMT1A".

ADX71441 è una piccola molecola potente, selettiva e disponibile per via orale che mostra buone proprietà farmacocinetiche anche con una sola somministrazione giornaliera. Questo principio attivo è stato studiato in un modello transgenico di ratto con patologia CMT che presentava un valore di mRNA PMP22 di 1,6 volte superiore alla norma e anomalie cliniche come velocità ridotta di conduzione nei nervi e una minore forza di presa, anomalie che imitano quelle dei pazienti CMT1A. Si è osservato che una terapia orale di ADX71441 (nove settimane) in questi ratti è in grado di diminuire i livelli di mRNA del PMP22, di ridurre la quantità di assoni ipo-mielinizzati e di permettere una maggiore forza muscolare e di potenziale nei nervi periferici.

"Questi dati confermano osservazioni fatte nell’ambito di studi precedenti che avevano individuato l'importanza del recettore GABA-B nell’inibizione della proliferazione e della riduzione della sintesi di specifiche proteine della mielina, in particolare PMP22 ", ha detto Sonia Poli, vicepresidente del settore di Sviluppo Non Clinico di Addex Therapeutics. "Questi ed altri dati rafforzano ulteriormente il ruolo centrale del recettore GABA-B in una vasta gamma di malattie e condizioni morbose tra cui: spasticità, X fragile, autismo, vescica iperattiva, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo e alcolismo."

Questo quanto dichiarato da Graham Dixon, CSO alla Addex: "Stiamo rapidamente avanzando nello sviluppo clinico di ADX71441. La Fase I di sperimentazione clinica di questo composto è prevista per la prima metà di quest'anno e inizialmente il farmaco sarà testato per il trattamento della spasticità associata alla sclerosi multipla (SM). I dati ottenuti sin ora sono molto incoraggianti in quanto indicano che il composto può avere un beneficio terapeutico anche nel trattamento di pazienti affetti dalla malattia di Charcot-Marie-Tooth.”

Esistono altri trattamenti validati per patologie come spasticità e lesioni del midollo spinale, come ad esempio quello che utilizza un farmaco agonista del recettore GABA-B ma alcune di queste terapie sono state associate a gravi effetti collaterali. Da qui la necessità di individuare nuovi principi attivi da utilizzare nei disturbi correlati a tale recettore.
Il modulatore allosterico positivo del recettore GABA-B della Addex ha dimostrato l'efficacia in diversi modelli preclinici, tra cui quelli correlati al dolore da osteoartrite, ai disturbi d’ansia e, a conferma di quanto detto finora, alla malattia di Charcot-Marie-Tooth.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una sindrome neurologica ereditaria che colpisce il sistema nervoso periferico. Con il termine CMT sono indicate, in realtà, molte condizioni morbose con sintomi anche estremamente diversi tra loro, ma la forma di gran lunga più diffusa è la CMT1A che è una rara (1:5.000) neuropatia ereditaria motoria e sensoriale, periferica e demielinizzante. E’ causata da una duplicazione intracromosomiale del gene PMP22, situato sul cromosoma 17, che causa sovraespressione della proteina omonima, la quale determina l'instabilità della mielina e la secondaria degenerazione assonale. La mutazione si tramanda in modo autosomico dominante.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1A si manifesta con perdita di tono muscolare e di sensibilità al tatto, in particolare agli arti inferiori al di sotto del ginocchio. Meno frequentemente, e in genere negli stadi più avanzati della malattia, gli effetti si notano anche negli arti superiori al di sotto del gomito. Si manifesta in età adulta e progredisce lentamente con debolezza muscolare distale e intorpidimento. Il dolore può variare da lieve a grave e può essere molto debilitante, fino a richiedere l’uso della sedia a rotelle. Ad oggi non esiste ancora una cura specifica ma sono molti i progressi fatti dal mondo scientifico nello studio delle cause e del decorso della malattia.

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