Dall'alto a sinistra, in senso orario: Giancarlo Castaman, Diego Maria Fornasari, Andrea Buzzi, Antonio Coppola

Personalizzazione, protezione, pegilazione e PK (farmacocinetica): grazie a queste caratteristiche saranno possibili trattamenti con infusioni meno frequenti

Milano – Iniziano tutte con la lettera “p” le caratteristiche della nuova molecola per il trattamento dell'emofilia A: la stessa della parola “pazienti”, perché è a loro che andranno i benefici di damoctocog alfa pegol. Il fattore VIII ricombinante a emivita prolungata (nome commerciale Jivi) è atteso in Italia nei primi mesi del 2020, e l'azienda produttrice Bayer, per presentarlo, ha organizzato un evento dal titolo “Esperienza ed evoluzione in emofilia” che si è svolto il 28 e 29 novembre sul Belvedere “Enzo Jannacci”, al 31esimo piano del Grattacielo Pirelli a Milano. Personalizzazione, protezione, pegilazione e PK (farmacocinetica): sono questi i punti di forza del farmaco, messi in luce dai maggiori esperti italiani della patologia.

Il primo tema è stato illustrato dal prof. Giancarlo Castaman, responsabile della Struttura Complessa di Ematologia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze. “La personalizzazione del trattamento, oltre a considerare la storia clinica del paziente, deve tenere conto anche di un elemento preclinico, che è la farmacocinetica. Sappiamo quanto quest'ultima sia eterogenea in termini di risposta e di prolungamento dell'emivita del fattore VIII, quindi deve essere testata in ogni singolo paziente per disegnare il miglior profilo di trattamento: i nuovi farmaci a emivita modificata, infatti, hanno tra le loro caratteristiche la possibilità di garantire una maggiore flessibilità nel proporre programmi terapeutici di profilassi. È dunque molto importante raccogliere tutte le informazioni che riguardano la farmacocinetica, il fenotipo emorragico, l'età, lo stile di vita, le necessità lavorative e cosa ci si aspetta dal paziente, per poter proporre la terapia più adatta sulla base di questi elementi. Per noi è importante avere a disposizione un ulteriore farmaco nell'ambito dei prodotti a emivita modificata, perché abbiamo sufficienti evidenze, provenienti dalla letteratura, che queste molecole funzionano molto bene e hanno delle caratteristiche di sicurezza che ci consentono di utilizzarle con tranquillità. Purtroppo, non potremo prescriverle nella popolazione al di sotto dei 12 anni, perché i prodotti pegilati non sono registrati in Europa con questa indicazione”.

Ma cos'è la pegilazione? Lo ha spiegato Diego Maria Fornasari, professore associato di Farmacologia presso l'Università degli Studi di Milano: “La pegilazione è una strategia che è stata utilizzata in farmaceutica con lo scopo principale di aumentare l'emivita di fattori proteici, o anche non proteici, di fatto proteggendoli e sottraendoli ai meccanismi di eliminazione. Il PEG (polietilenglicole) è una sostanza assolutamente inerte, ed essendo un polimero è una molecola fatta di 'mattoncini', quindi può avere dei pesi molecolari diversi a seconda della quantità di mattoncini che si utilizzano per svilupparlo. È stato utilizzato in diversi ambiti terapeutici, e negli ultimi anni anche nell'emofilia, dove l'idea è quella di creare un fattore VIII pegilato che ha due compiti principali: quello di estendere l'emivita (e quindi di ridurre le infusioni), ma anche quello di garantire al paziente una trough concentration sufficientemente alta da potergli consentire di svolgere attività che soltanto quindici o vent'anni fa erano impensabili, come la pratica sportiva. Ciò che differenzia il damoctocog alfa pegol dalle altre molecole pegilate non è solo la pegilazione sito-specifica, ma la particolare scelta delle dimensioni del PEG, che non è affatto casuale: 60 kilodalton. È stata ricercata infatti la lunghezza appropriata per ottenere il massimo del prolungamento dell'emivita, oltre il quale probabilmente non si può andare”.

La tecnologia di produzione del medicinale, approvato dalla Commissione Europea il 27 novembre 2018, consente quindi di migliorare il profilo farmacocinetico globale rispetto ai fattori VIII standard. “La differenza è sia in termini di emivita, ovvero di persistenza in circolo del prodotto, che in un altro parametro, la cosiddetta area sotto la curva, che rappresenta la protezione che il paziente riceve globalmente”, ha evidenziato il dott. Antonio Coppola, ematologo dell'SSD Centro Hub Emofilia e Malattie Emorragiche Congenite dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma e segretario generale AICE. “Un dato interessante, primo in letteratura, proviene da un confronto head to head, testa a testa, tra il damoctocog alfa pegol e un altro fattore VIII ricombinante a emivita prolungata, l'efmoroctocog alfa. In un gruppo di pazienti che hanno effettuato la farmacocinetica con entrambi i prodotti, il damoctocog ha dimostrato un miglioramento pari a circa il 25% nell'area sotto la curva, e un prolungamento dell'emivita di circa 13 ore rispetto all'altra molecola. Sicuramente, per i pazienti in trattamento con prodotti standard, ora c'è la possibilità di prolungare l'intervallo fra le infusioni, e i dati clinici [soprattutto quelli del programma di sviluppo PROTECT VIII, che hanno portato all'approvazione del farmaco, N.d.R.] sono solidi per pensare a regimi con infusioni ogni 5 giorni in gran parte dei pazienti – si calcola almeno 9 su 10 – oppure in una percentuale inferiore, circa il 30%, addirittura fino a 7 giorni”.

Per Andrea Buzzi, presidente della Fondazione Paracelso, sono certamente benvenute tutte le terapie che possono migliorare la protezione, o mantenerla diminuendo il numero di infusioni, o magari facilitarne la via di assunzione. “I farmaci per l'emofilia vengono somministrati prevalentemente per via endovenosa, il che non è gradevole, nel momento in cui lo standard of care è ancora, in parte, di tre infusioni la settimana. Questo è un ostacolo quando si inizia la terapia in età molto precoce, sia per un problema tecnico di accesso venoso, sia per la capacità del bambino di sopportare questa pratica. All'altra estremità dell'arco di vita, le persone che hanno fatto un uso intensivo delle proprie vene per 50 o 60 anni hanno un problema di accesso venoso, una resistenza e una stanchezza vera e propria. La qualità di vita non dipende solo dall'aspetto farmacologico: serve una rete assistenziale. Noi oggi in Italia ci troviamo di fronte a una pre-emergenza per lo spopolamento dei Centri Emofilia, una rete che non è certo sufficiente e adeguata ai bisogni: non c'è stato un ricambio generazionale e c'è una carenza di medici esperti nella patologia e nelle sue comorbilità; ci sono Regioni molto estese che hanno un solo Centro, altri che hanno chiuso o stanno per farlo. Infine, ci vuole maggiore attenzione al mondo dei bisogni extra-clinici: se non diamo una risposta socio-assistenziale alle persone, il mero intervento clinico non è sufficiente a restituire benessere agli emofilici”.

Leggi anche: “Emofilia A, attesa per l'arrivo in Italia di damoctocog alfa pegol”.

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