Una malattia genetica rara e neurodegenerativa, scoperta solo pochi anni fa. Era nota anche come malattia di Fahr

Quella che una volta era nota come malattia di Fahr, oggi viene chiamata a livello internazionale PFBC, acronimo che sta per Primary Familial Brain Calcification e che, tradotto, significa “calcificazione cerebrale familiare primitiva”. Da molti anni ormai non viene più chiamata come il neuropatologo tedesco Karl Theodor Fahr che per primo la descrisse negli anni ’30 del Novecento: questo perché è stato scoperto che il medico descrisse un’altra condizione ed è quindi storicamente sbagliato attribuirgli quel nome. In sintesi, si tratta di una malattia rara, cronica, progressiva e caratterizzata da calcificazioni in aree cerebrali definite. Le cause sono genetiche: dal 2012, anno in cui è stato identificato il primo gene coinvolto, a oggi sono stati scoperti 8 geni in totale, l’ultimo dei quali a marzo 2024.

QUANDO LE CALCIFICAZIONI SONO DI ORIGINE GENETICA

Una malattia fresca di studi, essendo la genetica alla base della PFBC molto recente, ma non del tutto sconosciuta. Quello che è noto da tempo è che la PFBC appartiene alla più ampia categoria di patologie neurodegenerative, che include anche le malattie di Parkinson e di Alzheimer. Ha però una caratteristica fondamentale che la distingue e che è rilevabile solo a livello radiologico: la presenza di calcificazioni in alcune aree del cervello ben definite, nello specifico i gangli della base, che sono nuclei profondi, e a volte altre aree come il cervelletto e altre aree cerebrali. La calcificazione è infatti patologica: in condizioni normali nel cervello non ci sono accumuli di fosfato di calcio e, laddove si presentano, insorgono problemi più o meno gravi a seconda delle aree colpite. Una delle cause della formazione di queste calcificazioni è la PFBC, ma è importante sapere che non è l’unica possibile e che queste valutazioni vengono fatte durante il percorso diagnostico.

Dati sulla diffusione della malattia non ce ne sono: mancano, infatti, studi epidemiologici solidi, anche a causa della recente scoperta della genetica della malattia che ha permesso di avere un quadro più chiaro della malattia e di confermare nuove diagnosi. È sicuramente rara, ma non rarissima, e certamente è sottodiagnosticata. Inoltre, è diffusa in tutto il mondo e non sono state identificate aree più o meno colpite. La PFBC è classificata come malattia rara dal Ministero della Salute italiano e ha un suo codice di esenzione: RF0370.

LA GENETICA DELLA PFBC

Dal 2012 ad oggi, sono stati scoperti 8 geni responsabili di questa patologia: SLC20A2, PDGFRB, PDGFB, XPR1, MYORG, JAM2, CMPK2 e NAA60, la cui pubblicazione su Nature Communication risale a sole poche settimane fa. Alcuni geni sono caratterizzati da una trasmissibilità a carattere dominante (SLC20A2, PDGFRB, PDGFB, XPR1), in cui basta una copia del gene mutata per manifestare sintomi, mentre altri recessiva (MYORG, JAM2, CMPK2 e NAA60), in cui servono tutte e le due copie mutate affinché si presentino le calcificazioni. Negli anni è stato visto che si tratta di geni che coinvolgono vari processi cellulari, anche se tutti in qualche modo convergono nell’alterazione del trasporto e del deposito del fosfato di calcio.

È quindi una genetica in parte ancora ignota, perché probabilmente ci sono ancora molti geni che ancora non sono stati identificati come correlati alla malattia: per questo motivo circa il 50% dei casi resta ancora orfana di una conferma genetica. Questo dato rispecchia i numeri riportati nelle casistiche internazionali, ma anche quelli del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Padova, che è il centro con il maggior numero di casi seguiti in Italia e in cui lavora la prof.ssa Miryam Carecchio, esperta in disturbi del movimento rari ipercinetici con un particolare interesse per le malattie cerebrali da accumulo di metalli, tra cui proprio la PFBC (leggi l’intervista qui).

Quando si arriva alla diagnosi clinica, con il consenso del paziente si passa alla conferma genetica, con tutti i limiti che ancora oggi ci sono. Queste analisi genetiche si sono evolute negli ultimi anni e hanno consentito di individuare molti pazienti e procedere con il counselling genetico familiare.

I SINTOMI DELLA PFBC

I pazienti sono molto diversi tra loro, sia come età d’insorgenza della malattia – sebbene la maggior parte delle persone colpite siano adulte attorno ai 50 anni – che come presentazione clinica. Dal punto di vista clinico, sono tre le aree coinvolte: infatti, la PFBC può causare disturbi del movimento, disturbi psichiatrici e/o deficit cognitivi. Molto frequenti sono i primi, che talvolta sono simili a quelli che si vedono nei pazienti affetti dalla malattia di Parkinson come tremori, lentezza e rigidità. I disturbi psichiatrici e cognitivi – ad esempio depressione, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo, fobie – possono essere presenti da soli o in combinazione con quelli motori. Questo porta a un livello elevato di complessità diagnostica, motivo per cui resta una malattia sottodiagnosticata.

DIFFICOLTÀ E GESTIONE DELLA PFBC

La difficoltà più grande in fase di diagnosi è distinguere la PFBC dalle altre malattie neurodegenerative o da disturbi con una sintomatologia simile. Queste calcificazioni fortunatamente sono determinanti per l’identificazione: infatti, la loro presenza esclude le diagnosi di altre malattie neurodegenerative come Parkinson e Alzheimer. Di conseguenza, anche se la visita iniziale può essere fuorviante, tramite un iter diagnostico corretto – che va ad escludere anche le altre possibili cause di calcificazioni cerebrali, come ad esempio patologie endocrinologiche – si arriva alla diagnosi.

Purtroppo, anche riuscendo a dare un nome alla malattia, non esistono terapie specifiche per la PFBC. Il trattamento è solo sintomatico e prevede l’uso di farmaci già in commercio per la gestione di altre malattie, come ad esempio antidepressivi o molecole usate per la gestione del Parkinson nel caso di tremori. A livello di sperimentazioni cliniche, purtroppo, pochissimi studi sono disponibili: sul portale dedicato ai trial clinici (ClinicalTrial.gov) risulta un solo trial clinico di Fase II,  che ha lo scopo di indagare gli effetti dei bifosfonati sui pazienti.

In Italia esiste un’associazione di pazienti affetti da PFBC che si è costituita nell’ambito di una più ampia associazione dedicata alle malattie rare (Associazione Malattie Rare dell’Alta Murgia - AMARAM APS/ETS).

Per chi ne avesse bisogno, esiste un indirizzo e-mail dedicato ai pazienti con PFBC per contattare il centro di Padova: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.