La mielofibrosi (MF) appartiene al gruppo delle cosiddette neoplasie mieloproliferative (MPN). Tali forme tumorali colpiscono le cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo, dalle quali hanno origine le cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine). La MF determina la graduale comparsa nel midollo osseo di un tessuto fibroso che ne sovverte la struttura. In questo modo viene modificata la sua funzionalità, con la conseguente alterazione della produzione delle cellule del sangue. Quando la malattia si manifesta in maniera isolata si parla di mielofibrosi primaria (precedentemente denominata 'idiopatica'); quando rappresenta la conseguenza di altre MPN, come policitemia vera (PV) e trombocitemia essenziale (ET), si parla di mielofibrosi secondaria.

La mielofibrosi è un tumore raro: secondo il registro Orphanet, in Europa ha un’incidenza pari a 0,1-1 su 100.00 persone e una prevalenza di 2,7 persone su 100.000; l’età media alla diagnosi è di 65 anni, ma un paziente su 4 arriva alla diagnosi con meno di 56 anni e l’11% è sotto i 46 anni di età. Le cause della mielofibrosi sono ancora in parte sconosciute, tuttavia l’ipotesi più accreditata è che la malattia insorga a seguito di mutazioni acquisite che colpiscono la cellula ematopoietica. Infatti, approssimativamente il 90% dei pazienti con mielofibrosi presenta mutazioni che sono direttamente o indirettamente attivate dalla via di segnalazione JAK/STAT.

I principali sintomi della mielofibrosi sono l’ingrossamento della milza (splenomegalia) e del fegato (epatomegalia). La splenomegalia causa problemi allo stomaco e all’intestino, ma anche ai polmoni e al rene, determinando una sequela più o meno importante di problemi correlati. Altri sintomi estremamente debilitanti, che possono impedire al paziente di svolgere le attività quotidiane e lavorative, sono: fatigue, stanchezza, debolezza, dolori muscolari, febbre, sudorazioni notturne, prurito. Il decorso della malattia porta allo sviluppo di numerose complicanze, come infarti splenici (ossia infarti della milza, per il blocco dei vasi che portano il sangue all’organo) o calcoli renali (per un eccesso di acido urico nel sangue). La complicanza più pericolosa è la trombosi, che può avere anche esiti mortali.

La mielofibrosi è una malattia potenzialmente fatale, con la prognosi peggiore rispetto alle altre neoplasie mieloproliferative. La sopravvivenza mediana dalla diagnosi è di 5,7 anni, ma nei pazienti a più alto rischio è inferiore a 3 anni. In particolare, i pazienti con mielofibrosi presentano una riduzione complessiva dell’aspettativa di vita del 31% rispetto alla popolazione generale di pari età e sesso. A 5 anni dalla diagnosi si osserva un aumento del 40% del tasso di mortalità rispetto alla popolazione generale. Nei primi 10 anni dalla diagnosi, il 18-28% dei pazienti progredisce verso la leucemia mieloide acuta, e la sopravvivenza è inferiore a tre mesi.

Per lungo tempo, l’unica terapia curativa è stata il trapianto di midollo osseo, che viene però eseguito solo su un numero molto limitato di pazienti perché è una procedura complessa e gravata da notevoli rischi per la salute, soprattutto nelle fasce di età più avanzate. Nei casi in cui il trapianto non era indicato, le terapie farmacologiche tradizionali offrivano un beneficio solo transitorio rispetto al controllo dei sintomi correlati alla malattia e spesso erano scarsamente tollerate.

La scoperta, nel 2005, della mutazione a carico del gene JAK2, presente in oltre la metà dei pazienti con mielofibrosi, ha rappresentato il primo passo verso lo sviluppo di trattamenti innovativi. Grazie alla successiva scoperta dell’iper-attivazione della via JAK-STAT e, in particolare, dell’attività aumentata delle proteine JAK1 e JAK2, è stato possibile sviluppare dei nuovi farmaci in grado di bloccare selettivamente le proteine anomale. Ruxolitinib è un inibitore delle tirosin chinasi JAK1 e JAK2 che ha rivoluzionato lo scenario terapeutico della mielofibrosi, rappresentando l’unico farmaco a essersi dimostrato in grado di aumentare significativamente la sopravvivenza dei pazienti. Il trattamento con ruxolitinib ha permesso alla quasi totalità dei soggetti con MF di ottenere una rapida e duratura riduzione della splenomegalia accanto a un miglioramento significativo di tutti i sintomi, tra cui il dolore addominale, le sudorazioni notturne, il prurito, il dolore osseo, la stanchezza. Ruxolitinib è il primo farmaco specifico per la mielofibrosi ad essere rimborsato in Italia.

Il farmaco è stato approvato dalla Fda appena un mese fa

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha adottato un parere positivo per Jakavi (ruxolitinib, prodotto da Novartis) per il trattamento della mielofibrosi primaria e delle patologie ad essa correlate, prima su tutte la splenomegalia. La mielofibrosi è un tumore raro caratterizzato  da progressiva sostituzione del midollo osseo con materiale fibrotico, che comporta effetti quali l’insufficienza midollare, la splenomegalia e che spesso conduce alla morte.

Il farmaco è stato approvato negli Usa grazie a due studi, uno dei quali ha coinvolto l'unità funzionale di Ematologia di Firenze

Il farmaco ruxolitinib è in grado di migliorare la vita dei pazienti affetti da mielofibrosi. Grazie a due studi clinici recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine l'uso del farmaco è stato approvato negli Stati Uniti. Uno di questi due trial è stato realizzato in collaborazione con l' Unità funzionale di Ematologia del Dipartimento di Area critica medico chirurgica di Firenze, con il coordinamento di Alessandro Maria Vannucchi.

Più vicina la target therapy anche per la mielofibrosi. Uno studio di fase I/II ha dimostrato che il JAK-inibitore sperimentale INC424, sviluppato da Incyte e Novartis, è in grado di offrire benefici clinici marcati e duraturi ai pazienti affetti da questa patologia rara. Il lavoro è appena stato pubblicato sul New England Journal of Medicine ed è accompagnato da un editoriale di commento. Nel frattempo, è già terminato l'arruolamento degli studi di fase III.

Oggi policitemia vera e trombocitemia essenziale si possono affrontare

Tra il 15 e il 16 aprile scorso a Firenze si è svolto un evento importante: le due giornate dedicate ai pazienti affetti da malattie mieloproliferative. A mandarci un resoconto della prima di queste due giornate è Antonella Barone, una giornalista che segue questo argomento, anche in veste di paziente, e che sulle malattie mieloproliferative ha aperto un blog.
“Un auditorium affollato oltre le previsioni – scrive Antonella Barone - è stato il primo evidente segno di successo di un'iniziativa che non ha precedenti in Italia: l'incontro tra ematologi e pazienti di malattie mieloproliferative croniche, organizzato dall'Università degli studi di Firenze, l'Azienda ospedaliera di Careggi, la Fondazione dell'Istituto Toscano Tumori, grazie al contributo di Mary e Salomon Terner e con la collaborazione dell'Associazione mielofibrosi Gianbattista Mazzini.

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a pacritinib la procedura abbreviata di esame del dossier registrativo, per il trattamento dei malati di mielofibrosi di rischio medio ed elevato, inclusi, i malati affetti da trombocitopenia derivante dalla malattia, i pazienti che soffrono di trombocitopenia derivante dall’essersi sottoposti a terapie in cui sono stati utilizzati altri inibitori della JAK2 o pazienti che non tollerano gli altri inibitori della JAK2 o che con essi non ottengono dei risultati ottimali nel trattamento dei sintomi.

Pacritinib è un inibitore orale della tirosin-chinasi efficace sia contro la JAK2 che contro la FLT3. Il farmaco candidato è attualmente oggetto di due studi clinici di fase 3, di cui si compone il programma PERSIST, per pazienti con mielofibrosi.

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