Elena Vendrame

Approfondendo la biologia di queste cellule immunitarie si potrebbe trovare il modo di utilizzarle per combattere virus e tumori

Di fronte alla minaccia incombente di un virus aggressivo come l’HIV il sistema immunitario deve poter fare ricorso a tutte le sue armi e così, oltre al reclutamento dei linfociti T e B, principali rappresentanti dell’immunità adattativa, chiama in causa le cellule Natural Killer (NK), che costituiscono la punta di diamante della risposta immunitaria innata, vale a dire la prima risposta del nostro organismo alla penetrazione di agenti patogeni.

Comprendere nel dettaglio la risposta delle cellule NK all’infezione da HIV non è solo fondamentale per lo sviluppo di future terapie per l’AIDS, ma potrebbe avere implicazioni importanti anche nella lotta ad alcune forme tumorali. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Stanford, insieme ai colleghi dell’Università di Montreal e dell’Università Laval, ha svolto un’interessante ricerca sull’espressione del recettore “T cell immunoglobulin and ITIM domain” (più noto con l’acronimo TIGIT) nelle cellule NK di individui affetti da HIV. L’articolo, apparso sulla rivista AIDS, si propone proprio di studiare l’impatto del virus dell’HIV sulla popolazione di cellule NK, osservando in modo particolare i cambiamenti di espressione e di funzionalità di TIGIT.

Le cellule Natural Killer costituiscono una parte importante del sistema immunitario perché inducono le cellule infettate dai virus ad autodistruggersi, mandandole in apoptosi (morte cellulare programmata). Contrariamente ai linfociti B e T - che per distruggere le cellule malate necessitano del riconoscimento sulla loro superficie di antigeni specifici - esse possono essere considerate come dei guardiani che circolano per il nostro organismo, monitorando i livelli delle proteine MHC di classe I presenti sulla superficie di un gran numero di cellule. Per evitare di essere scoperti e distrutti dai linfociti T, i virus come l’HIV riescono a ridurre l’espressione delle MHC di classe I, ma così facendo sono ad alto rischio di essere individuati dalle cellule NK.

Tuttavia, recenti ricerche hanno messo in luce la capacità delle cellule NK di comportarsi in maniera analoga ai linfociti B e T, generando anche una risposta basata sul riconoscimento di specifici antigeni, e ciò ha trovato conferma in casi infezione da citomegalovirus, o da virus come quello di Epstein-Barr o della varicella. “Negli ultimi 10 anni, abbiamo cominciato a capire meglio quale ruolo queste cellule abbiano nei confronti di virus specifici”, spiega la dott.ssa Elena Vendrame, infettivologa italiana in forza alla Divisone di Malattie Infettive dell’Università di Stanford, che ha firmato l’articolo. “Nel caso dell’HIV, sappiamo che le cellule NK possono contribuire a proteggere dall’acquisizione del virus o dalla progressione della malattia. In particolare, sono stati realizzati molti studi su individui naturalmente protetti dall’HIV e, da tali studi, abbiamo scoperto che le cellule NK di queste persone possiedono caratteristiche specifiche. In che modo esattamente queste caratteristiche contribuiscano alla protezione dall’HIV è però ancora oggetto di studio”.

Partendo da questi presupposti, gli studiosi americani e canadesi hanno indagato il ruolo di TIGIT, un particolare recettore della categoria dei checkpoint immunitari (il cui più celebre esponente è PD-1) che si è scoperto essere presente sui linfociti T CD4+ e CD8+, e sulle cellule NK. Ma mentre si sa che TIGIT contribuisce attivamente al propagarsi dell’infezione da HIV, si hanno meno informazioni sulla posizione che esso ricopre a livello delle cellule NK nel corso dell’infezione stessa. “TIGIT è un recettore inibitorio e ciò significa che quando è stimolato, la funzione delle cellule NK nel controllo di tumori e infezioni può diminuire”, continua Vendrame. “Il ruolo di TIGIT è stato studiato molto nell’ambito dei tumori e si è visto che bloccando TIGIT si può aumentare la capacità delle cellule NK di uccidere le cellule tumorali. Diversi studi clinici in corso stanno indagando l’utilità di bloccare TIGIT (e altri recettori) nella cura di diversi tipi di tumore. L’ipotesi alla base della mia ricerca è che si possano utilizzare farmaci che bloccano TIGIT per aumentare l’abilità delle cellule NK di uccidere le cellule infettate dall’HIV”.

Dopo aver ottenuto campioni di sangue da un gruppo di donne infette e aver isolato le cellule con l’ausilio della citometria di massa, la dott.ssa Vendrame e i suoi colleghi hanno potuto eseguire un’analisi completa e dettagliata su diversi marcatori simultaneamente. I risultati dello studio hanno evidenziato come l’espressione di TIGIT risulti aumentata nelle cellule NK di individui esposti all’infezione da HIV non trattati, mentre risulta inalterata in quelli dei soggetti sottoposti a terapia anti-retrovirale. “Quando abbiamo provato a bloccare TIGIT - prosegue Vendrame - purtroppo abbiamo scoperto che l’attività delle cellule NK contro l'HIV non cambia drasticamente, però abbiamo notato un fatto strano: le cellule che avevano livelli più elevati di TIGIT erano in generale cellule più mature e più attive”. Infatti, l’espressione di TIGIT appare aumentata in una specifica sottopopolazione di cellule NK (CD56-/CD16+).

“Anche se questo va un po’ contro la nostra ipotesi iniziale, è un fatto molto importante per la comprensione della biologia delle cellule NK”, conclude Vendrame. “Tipicamente, le cellule NK hanno un’azione non-specifica, ossia non sono in grado di distinguere un virus da un altro, ma negli ultimi anni sta emergendo il concetto che esse possano anche, in casi eccezionali, rispondere in maniera specifica a un determinato virus, ‘ricordando’ di averlo incontrato prima. Questo tipo di memoria potrebbe essere utilizzato, per esempio, per lo sviluppo di vaccini”. Saranno necessari ulteriori studi per definire quale ruolo TIGIT svolga nel meccanismo di attivazione delle cellule NK durante l’infezione da HIV, ma il valore di queste cellule immunitarie potrebbe essere molto più alto di quello fino ad ora considerato.

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