Dott. Antonio Varone (Ospedale Santobono-Pausilipon): “La possibilità di trattare i bambini in fase presintomatica sta cambiando l’impatto della malattia sulla quotidianità delle famiglie”
Per anni, nell’atrofia muscolare spinale (SMA) il tempo ha avuto un unico significato: quello della progressione della malattia. “Ogni giorno si traduceva inesorabilmente nella perdita di funzioni motorie che sarebbe stato difficile recuperare”, ricorda il dott. Antonio Varone, direttore della U.O.C. di Neurologia dell’Ospedale Santobono-Pausilipon di Napoli. “Negli ultimi dieci anni, tuttavia, lo scenario è profondamente cambiato. Grazie allo screening neonatale e alle nuove terapie disponibili, oggi è possibile intervenire precocemente sulla malattia e modificarne in modo significativo la storia naturale”.
È quanto emerge anche da un recente studio osservazionale condotto in Campania e pubblicato sulla rivista International Journal of Neonatal Screening. Il lavoro, che ha coinvolto 62.801 neonati sottoposti a screening per la SMA tra aprile 2023 e ottobre 2024, sembra confermare un assunto sempre più evidente: identificare la patologia prima della comparsa dei sintomi permette di avviare tempestivamente il trattamento e può favorire un regolare percorso di sviluppo motorio, consentendo ai pazienti di raggiungere, in alcuni casi, tappe evolutive simili a quelle dei coetanei sani.
LA MALATTI E IL RUOLO DEI GENI SMN
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle più frequenti malattie neuromuscolari genetiche dell’infanzia e colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che permettono i movimenti volontari. Alla base della patologia vi è una riduzione della proteina SMN, prodotta principalmente dal gene SMN1: livelli insufficienti di questa proteina compromettono la sopravvivenza e il corretto funzionamento dei motoneuroni, portando alla loro progressiva degenerazione.
La gravità della malattia è influenzata anche dal numero di copie del gene SMN2, che contribuisce a produrre una quota residua di proteina SMN. “In generale, un numero maggiore di copie di SMN2 è associato a forme cliniche meno severe, ma questa relazione non è assoluta e non permette di prevedere con certezza l’evoluzione della malattia nel singolo paziente”, spiega il dott. Varone.
QUANDO L’EFFICACIA DI UNA TERAPIA È QUESTIONE DI TEMPO
“Sia i dati disponibili in letteratura, sia quanto osserviamo nella pratica clinica mostrano chiaramente che i pazienti con SMA trattati nella fase presintomatica hanno un decorso e una prognosi nettamente migliori”, dichiara Antonio Varone. Il motivo è legato alla biologia stessa della malattia: la degenerazione dei motoneuroni può cominciare molto precocemente, a volte addirittura prima della nascita, ed è difficilmente reversibile. “Per questo si cerca di agire in una fase in cui gran parte del patrimonio neuronale è ancora integro e può essere preservato”, afferma il dott. Varone.
“Nel programma di screening neonatale campano i tempi di presa in carico sono stati estremamente rapidi: l’età mediana di avvio del trattamento è stata di 17 giorni di vita”, conferma il neurologo. Dei 62.801 neonati sottoposti a screening, infatti, 13 bambini sono risultati positivi alla SMA. Otto di essi presentavano due copie del gene SMN2, uno ne aveva tre e i restanti disponevano di quattro copie. Non tutti i bambini identificati erano completamente privi di sintomi: alcuni presentavano già segni neurologici più o meno sfumati. “In particolare, i bambini con due copie di SMN2 rappresentavano il gruppo a maggior rischio di sviluppare forme severe della malattia. Il nostro obiettivo - pienamente raggiunto - era riuscire a trattarli entro i primi 20 giorni: in questo modo potevamo avere maggiori probabilità di modificare drasticamente il decorso della malattia”.
Nei bambini con due copie di SMN2 trattati precocemente si è osservata una progressiva acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio. Dopo un anno di trattamento, alcuni erano in grado di mantenere la stazione eretta con supporto, mentre uno aveva già raggiunto la deambulazione autonoma; al termine dei 24 mesi di follow-up, ben tre bambini camminavano in modo indipendente.
Gli autori dello studio, tuttavia, sottolineano un aspetto importante: i risultati della terapia non sono uniformi in tutti i pazienti. L’evoluzione clinica dopo il trattamento sembra essere influenzata da diversi fattori, tra cui le condizioni del bambino al momento dell’inizio della terapia (in particolare la presenza e la gravità dei sintomi) e il numero di copie del gene SMN2.
TRE TERAPIE DISPONIBILI MA MANCA UN ALGORITMO CONDIVISO CHE ORIENTI LA SCELTA
Uno dei temi più interessanti emersi dal lavoro riguarda la gestione terapeutica dell’atrofia muscolare spinale. Per la patologia sono attualmente disponibili tre farmaci specifici: l’oligonucleotide antisenso nusinersen e il farmaco orale risdiplam, entrambi progettati per aumentare la produzione della proteina SMN a partire dal gene SMN2, e la terapia genica onasemnogene abeparvovec, concepita per fornire all’organismo una versione sana del gene SMN1. Tutti hanno lo stesso obiettivo finale, cioè aumentare la disponibilità della proteina SMN, ma agiscono attraverso meccanismi differenti.
Nel gruppo campano i pazienti hanno ricevuto trattamenti differenti in base al numero di copie di SMN2, al quadro clinico e ad altri criteri di eleggibilità, come la presenza di anticorpi anti-AAV9 che possono inficiare l’efficacia della terapia genica. “Ad oggi non esiste ancora un algoritmo universalmente condiviso che guidi la scelta terapeutica: entrano in gioco molteplici fattori, tra cui le caratteristiche cliniche del paziente, le modalità di somministrazione e il profilo di sicurezza del singolo farmaco e, non ultimo, le preferenze della famiglia”, afferma il dott. Varone.
“Negli anni si è soprattutto discusso a lungo della gestione dei bambini con quattro copie del gene SMN2, tradizionalmente associati a forme cliniche più lievi o a un esordio tardivo della malattia”, racconta il dott. Antonio Varone. “Oggi si tende a trattare tutti i pazienti, anche perché studi recenti dimostrano che anche alcuni di quelli che hanno quattro copie del gene possono comunque sviluppare una sintomatologia relativamente precoce. Sebbene non vi sia la stessa urgenza prevista per i bambini con una, due o tre copie di SMN2, nei quali il trattamento deve avvenire immediatamente, anche nei pazienti con quattro copie si interviene precocemente, senza attendere l’eventuale comparsa dei sintomi come avveniva in passato”.
CAMBIA IL MODO DI COMUNICARE LA DIAGNOSI
Le nuove possibilità terapeutiche per la SMA stanno modificando anche il rapporto tra medici e famiglie. “Prima dell’arrivo di terapie efficaci dovevamo comunicare ai genitori la presenza di una malattia incurabile”, racconta il dott. Varone. “Potevamo offrire soltanto trattamenti di supporto, ma il decorso restava immutato. Successivamente, sono diventati disponibili i primi farmaci in grado di modificare la storia naturale della malattia e ora l’introduzione dello screening neonatale sta rappresentando un ulteriore punto di svolta”.
“Oggi, quando parliamo con i genitori di bambini con SMA diagnosticati prima della comparsa dei sintomi, possiamo spiegare che l’evoluzione della malattia può essere molto diversa da quella osservata in passato”, afferma il neurologo. “Vediamo bambini che raggiungono tappe dello sviluppo che in passato sarebbero state difficili da immaginare e, in alcuni casi, uno sviluppo psicomotorio pressoché sovrapponibile a quello dei coetanei sani”.
GARANTIRE A TUTTI I BAMBINI LE STESSE OPPORTUNITÀ DI CURA
“Riassumendo, oggi sta cambiando l’impatto generale della SMA sulla quotidianità delle famiglie, ma affinché tutti i bambini possano beneficiare di questi progressi è necessario rendere più omogenee le pratiche di screening e i percorsi assistenziali sul territorio”, sottolinea il dott. Varone. Nonostante le crescenti evidenze scientifiche, infatti, in Italia persistono ancora differenza regionali nell’implementazione dello screening neonatale per la SMA. Oggi, alla luce delle possibilità di cura, resta difficile accettare che la salute di un bambino possa ancora dipendere dall’essere nato nella ‘regione giusta’.
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